Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (статины)

↑

⇐ ПредыдущаяСтр 59 из 175Следующая ⇒

В настоящее время это одна из наиболее эффективных групп гиполипидемических средств. В нее входят: л о в а с т а т и н (мевакор^*), симвастатин (зокор*), правастатин (липостат*), ф л у - вастатин (лескол*), аторвастатин (липримар*, аторис*).

Механизм гиполипидемического действия статинов заключается в блокаде синтеза ХС (см. рис. 24-2). Статины конкурентно обратимо ингибируют ГМГ-Ко А редуктазу. Это вызывает угнетение синтеза ХС на этапе образования мевалоновой кислоты. В результате запасы ХС в печени уменьшаются, что приводит к экспрессии ЛПНП-рецепторов на гепатоцитах и увеличению рецепторозависимого эндоцитоза атерогенных липопротеинов. Кроме того, уменьшается образование в печени и выделение в кровь ЛПОНП. Увеличение захвата и уменьшение выделения печенью атерогенных липопротеинов приводит к снижению их концентрации в плазме крови (гиполипидемическому эффекту). Кроме того, при применении статинов повышается уровень ЛПВП в плазме крови.

Основным показанием к применению статинов служит гиперлипопротеинемия типов IIа и IIb. Препараты назначают внутрь 1 раз в сутки на ночь. При комбинированном применении с секвестрантами желчных кислот статины назначают либо за 1 ч, либо через 4 ч после приема секвестранта.

Статины применяют длительно (в течение нескольких месяцев), переносят их относительно хорошо. Побочные эффекты: диспептические расстройства, бессонница, головная боль, эритема кожи, сыпь. Зависимый от дозы побочный эффект - гепатотоксичность (с повышением уровня трансаминаз или без него). Нечасто возникают, но наиболее тяжело протекают миопатия и рабдомиолиз.

Ловастатин получают из грибка Aspergillus terreus, а симвастатин и правастатин - химические его производные (полусинтетические препараты). Все три статина содержат в структуре гидронафталеновое кольцо (взаимодействует с ГМГ-Ко А редуктазой), а также оксикислоту (придает сходство с мевалонатом) в боковой цепи. Ловастатин и с и мвастатин - пролекарства, неактивные лактоны, приобретающие фармакологическую активность в процессе гидролиза в β-оксикис- лоты.

Флувастатин - синтетический препарат, производное мевалонолактона. Содержит в структуре фторфенилиндольную часть (придает сходство с коэнзимом А), а также боковую цепь (придает сходство с мевалонатом). Правастатин и флувастатин содержат в своей химической структуре оксикислоты и поэтому они фармакологически активны в исходном состоянии.

Биодоступность статинов при введении внутрь невелика, наиболее низкая у ловастатина и симвастатина - менее 5%, у аторвастатина - 14%, у правастатина - 18% и флувастатина - около 24%. Низкая биодоступность статинов связана с их активным захватом печенью при первом прохождении. Взаимодействие статинов с пищей различно. Так, биодоступность ловастатина возрастает, если препарат принимают после еды, биодоступность симвастатина не изменяется от приема пищи, а биодоступность правастатина и флувастатина уменьшается, если препараты приняты после еды. Максимальная концентрация в крови ловастатина и симвастатина достигается через 2-4 ч, а правастатина и флувастатина - через 0,75-1,5 ч и 0,5 ч соответственно. Через ГЭБ и плаценту хорошо проникают ловастатин и симвастатин (бла-

годаря липофильности), а флувастатин, правастатин и аторвастатин практически не проходят через эти барьеры.

В настоящее время считают, что антиатеросклеротическое действие статинов обусловлено не только их гиполипидемическим эффектом, но также рядом других, так называемых плейотропных эффектов. К ним относят следующие:

• восстановление функций эндотелия (препятствуют повреждающему действию окисленных ЛПНП на сосудистую стенку);

• сосудорасширяющий (экспрессия NO-синтетазы);

• антиишемический (увеличение толерантности к физической нагрузке);

• антитромбогенный (снижение количества и агрегации тромбоцитов, уменьшение количества тромбина, повышение фибринолиза);

• уменьшение пролиферации гладких мышц кровеносных сосудов (вероятно, за счет угнетения ГМГ-Ко А редуктазы и синтеза ХС в ангиомиоцитах);

• противовоспалительный.

Наиболее эффективен среди статинов а т о р в а с т а т и н . При приеме внутрь он абсорбируется на 80%, биодоступность - 14% (ввиду пресистемного метаболизма). Метаболизируетя в печени системой цитохрома Р450 3А4. При этом образуются активные метаболиты (орто- и парагидроксилированные производные, продукты β-окисления), которые оказывают ингибирующее действие на ГМГ-Ко А редуктазу и сохраняются 20-30 ч. Выводится аторвастатин преимущественно с желчью, t_1/2 составляет 14 ч. В качестве плейотропных эффектов вызывает противоаритмическое действие и увеличение сердечного выброса (связаны с улучшением коронарного кровообра- щения), противовоспалительное действие (проявляется снижением уровня С-реактивного белка), стабилизацию и обратное развитие атеросклеротических бляшек, улучшение психического, физического самочувствия и качества жизни (связаны с улучшением мозгового кровообращения).

Познавательные статьи:



Психологические особенности спортивного соревнования

Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации

Занятость населения и рынок труда

Социальный статус семьи и её типология