Генетика мозга: методические подходы

↑

▷ Содержание

⇐ ПредыдущаяСтр 49 из 92Следующая ⇒

И УРОВНИ АНАЛИЗА

РОВНИ АНАЛИЗА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ

ДЕТЕРМИНАЦИИ ЦНС

При изучении строения и работы ЦНС как относительно самосто-

ятельные выделяются следующие уровни анализа: клеточный, мор-

фофункциональный и системный. Каждый уровень имеет собствен-

ные объекты исследования и изучает присущие этим объектам законо-

мерности функционирования. Соответственно вопрос о роли генотипа

в формировании ЦНС также должен рассматриваться применительно к

трем перечисленным уровням. Первый связан с генетической детерми-

нацией функций клеточных элементов и нервной ткани, второй — мор-

фологических и функциональных особенностей отдельных образований,

из которых состоит головной мозг, третий — организации функцио-

нальных систем, лежащих в основе поведения и психики.

НЕЙРОННЫЙ УРОВЕНЬ

«Строительные блоки» нервной системы — нервные клетки (ней-

роны). Главной особенностью нейронов является способность наруж-

ной мембраны генерировать нервные импульсы и через особое обра-

зование — синапс — передавать информацию от одного нейрона к

другому. Импульс передается через синапс с помощью особых биохи-

мических веществ-посредников (медиаторов). Синапсы и медиаторы

могут быть как возбуждающие, так и тормозные. Предположительно

мозг человека содержит 1011 нейронов, причем по своей организации

и функциональному назначению нервные клетки обнаруживают чрез-

вычайное разнообразие. Нейроны химически, морфологически и фун-

кционально специализированы.

Как и любая живая клетка, каждый нейрон в ЦНС реализует гене-

тически

обусловленную

программу

жизнедеятельности,

выполняя

предназначенные ему задачи: обработку приходящих возбуждений и

генерацию собственного ответа. Для выполнения данных задач он нуж-

дается в ресурсах, а для пополнения ресурсов (запасов нейроактив-

ных веществ, «расходующихся» в процессах жизнедеятельности) не-

обходим определенный уровень их синтеза. Принято считать, что все

эти процессы находятся под контролем генотипа.

По

современным

представлениям,

функциональная

специализа-

ция нейронов складывается на молекулярно-генетическом уровне. Она

проявляется: во-первых, в формировании особых молекулярных об-

разований на поверхности нейрона (хеморецепторов), которые обла-

дают избирательной чувствительностью к действующим на нейрон

медиаторам и другим биологически активным веществам; во-вторых,

в особенностях секреторного аппарата нейрона, который обеспечива-

ет синтез медиаторов и соответствующих ферментов. Биохимическая

специализация возникает в результате взаимодействия генетической

программы нейрона и той информации, которая поступает из его

внешнего окружения [7, 80, 119, 126].

Однако подобные представления в значительной степени априор-

ны, потому что конкретные генетические механизмы, контролирую-

щие жизнедятельность нейронов и нервной системы в целом, еще

далеко не изучены. По некоторым данным, в мозге экспрессируется

не менее 2500 генов, но так или иначе охарактеризованы около 5% от

этого числа.

Каждый нейрон, имея, как и любая другая клетка, ядерный аппа-

рат, несет в себе полную генетическую информацию о морфофунк-

циональных особенностях организма, но в нейронах, как и в других

клетках организма, активируется лишь часть генетической информа-

ции. Однако число экспрессируемых в нейронах генов резко превыша-

ет число генов, экспрессируемых в клетках других тканей организма.

Мощность работы генетической информации в нейронах доказывает-

ся методом ДНК-РНК-гибридизации и путем прямого анализа синте-

зируемых белков [139].

Метод ДНК-РНК-гибридизации позволяет оценить число участков ДНК, с

которых в клетках данной ткани считывается генетическая информация. Для

этой цели из клеток выделяется полный набор молекул информационной

РНК, которые списаны с функционирующих участков ДНК, т.е. со всего набо-

ра экспрессированных генов. В смеси с полным набором ДНК из данных

клеток выделенные молекулы информационной РНК вступают в комплемен-

тарные сочетания (гибридизируются) с гомологичными им участками ДНК.

Определяя объем набора участков ДНК, вступающих в гибридизацию, можно

судить об активности генома.

Показано, что молекулы информационной РНК, выделенные из

клеток соматических тканей (печень, почки), вступают в гибридиза-

цию с относительно небольшим объемом ДНК (около 4—6%). Это

свидетельствует о том, что сравнительно небольшая специализиро-

ванная группа генов обеспечивает специфические особенности сома-

тических тканей. В то же время для тканей мозга аналогичное число

намного выше. По разным данным, оно колеблется в довольно широ-

ких пределах, в среднем составляя около 30%, т.е. в несколько раз

больше, чем в любом другом органе. Более того, в нервных тканях

разных отделов мозга, по-видимому, экспрессируется различное чис-

ло генов. Есть основания полагать, что наибольший объем экспресси-

руемых генов характерен для филогенетически молодых отделов моз-

га, в первую очередь для областей коры, связанных с обеспечением

специфически человеческих функций. Так, установлено, что в клет-

ках ассоциативных зон коры больших полушарий экспрессируется

приблизительно 35,6% уникальных последовательностей ДНК, а в

клетках проекционных зон — 30,8% [26, 139]. Не исключено, что имен-

но различия в объеме экспрессируемой генетической информации

лежат в основе функциональной специализации разных отделов мозга.

Одной из наиболее поразительных особенностей нервной систе-

мы является высокая точность связей нервных клеток друг с другом и

с различными периферическими органами. Создается впечатление,

что каждый нейрон «знает» предназначенное для него место. В процес-

се формирования нервной системы отростки нейронов растут по на-

правлению к своему органу — «мишени», игнорируя одни клетки,

выбирая другие и образуя контакты (синапсы) не в любом участке

нейрона, а, как правило, в его определенной области. Особенно зага-

дочной выглядит картина того, как аксонам (главным отросткам ней-

рона, через которые распространяются возникшие в нейроне импуль-

сы) приходится протягиваться на значительные расстояния, изме-

нять направление своего роста, образовывать ответвления прежде, чем

они достигнут клетки-«мишени».

В основе столь высокой точности образования связей лежит прин-

цип химического сродства, в соответствии с которым большинство

нейронов или их малых популяций приобретают химические различия

на ранних этапах развития в зависимости от занимаемого положения.

Эта дифференцированность выражается в наличии своеобразных хи-

мических меток, которые и позволяют аксонам «узнавать» либо ана-

логичную, либо комплементарную метку на поверхности клетки-«ми-

шени». Предполагается также, что в этом процессе важную роль игра-

ют

топографические

взаимоотношения

нейронов

и

временная

последовательность созревания клеток и их связей [83].

Согласно современным представлениям, значительную роль в про-

цессах развития нервной ткани играет временной режим экспрессии

генов, тесно связанный в своих механизмах с процессами межткане-

вых и межклеточных взаимодействий. Считается, что именно точные

сроки экспрессии специфических генов детерминируют формирова-

ние специфического соотношения определенных медиаторных или

гормональных продуктов в конкретные периоды развития. Жесткая

временная последовательность экспрессии генов лежит и в основе фор-

мирования морфологических особенностей мозга — структур и связей

между ними.

Методом ДНК-РНК-гибридизации было показано, что в онтоге-

незе по мере формирования нейрона возрастает объем активирован-

ной генетической информации. Данные, полученные путем гибриди-

зации общей ДНК с молекулами информационной РНК, показали,

что по мере роста усиливается активность, сложность генных эффек-

тов в нейронах. У эмбриона человека в возрасте 22 недель в нейронах

активны около 8% генов, а в нейронах взрослых — 25% и более [139].

Еще одной важной особенностью ранних этапов развития ЦНС

является генетически обусловленная избыточность в образовании ко-

личества нейронов, их отростков и межнейронных контактов. Говоря

другими словами, нейронов в ходе эмбриогенеза мозга возникает зна-

чительно больше, чем это характерно для взрослого индивида. Более

того, формирующиеся нейроны образуют заведомо большее, чем тре-

буется, количество отростков и синапсов. По мере созревания ЦНС

эта избыточность постепенно устраняется: нейроны, оказавшиеся не-

нужными, их отростки и межклеточные контакты элиминируются.

Гибель (выборочная элиминация) лишних нейронов, так называе-

мый апоптоз, служит устранению избыточных отростков и синапсов

и выступает как один из способов «уточнения» плана формирования

нервной системы. Кроме того, гибель нейронов ограничивает и тем

самым контролирует рост числа клеток. Она необходима для установле-

ния соответствия количества клеток в популяциях нейронов, связан-

ных друг с другом. Апоптоз — активный процесс, реализация которо-

го требует активации специфических генов.

Избыточность и элиминация нейронов выступают как два сопря-

женных фактора, взаимодействие которых способствует более точной

координации и интеграции растущей нервной системы.

У человека интенсивный и избыточный синаптогенез (образование кон-

тактов между нейронами) происходит в течение первых двух лет жизни. Ко-

личество синапсов в раннем онтогенезе значительно больше, чем у взрос-

лых. Постепенно уменьшаясь, их число доходит до типичного для взрослых

уровня приблизительно к 7-10 годам. Сохраняются же (это существенно)

именно те контакты, которые оказываются непосредственно включенными в

обработку внешних воздействий, т.е. под влиянием опыта происходит про-

цесс избирательной, или селективной, стабилизации синапсов. В силу того,

что избыточная синаптическая плотность рассматривается как морфологи-

ческая основа усвоения опыта, эти данные свидетельствуют о высокой по-

тенциальной способности к усвоению опыта детей раннего возраста. Кроме

того, можно полагать, что воспринимаемый благодаря этому на данном воз-

растном этапе опыт, образно говоря, «встраивается» в морфологию мозговых

связей, в известной мере определяя их богатство, широту и разнообразие.

С другой стороны, гипотеза генетического программирования пред-

полагает, что специфическое химическое «сродство» между оконча-

ниями аксонов и постсинаптической клеткой генетически запрограм-

мировано и однозначно приводит к формированию стабильных меж-

клеточных контактов и связей. Однако число синапсов ЦНС человека

оценивается цифрой 1014, в то время как геном содержит лишь 106 ге-

нов. Таким образом, маловероятно, что специфичность каждого от-

дельного синапса программируется отдельным геном или его опреде-

ленным участком. Более рациональным выглядит предположение, что

одним или несколькими генами кодируется медиаторная специфич-

ность нейронов, а их рост до органа-«мишени» контролируется одним

общим регуляторным механизмом. Такой эпигенетический механизм

мог бы производить тонкую настройку связей нейронной сети. Однако

реальные механизмы этого процесса пока не известны.

В заключение можно сказать, что исследования функций генети-

ческого аппарата нейрона и нервной системы в целом находятся в

начальной стадии. Тем не менее с начала 90-х годов XX в. ведется

систематическая работа по составлению всеобъемлющего каталога

генов, активных в мозге человека.

Очевидно, на этом пути еще предстоят значительные открытия,

которые, предположительно, будут связаны с решением следующих

вопросов:

- Какая часть генов из числа всех генов, экспрессирующихся в

мозге,

является

«мозгоспецифической»,

т.е.

активирующейся

только в мозге?

- Имеют ли «мозгоспецифические» гены общие черты, отличаю-

щие их от генов, которые активны в других тканях?

- Существуют ли особенности в составе мРНК нервных клеток

разных типов?

- Как осуществляется регуляция экспрессии «мозгоспецифичес-

ких» генов?

- Каковы структура и функции белков, кодируемых «мозгоспе-

цифическими» генами?

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ

Мозг современного человека высоко дифференцирован. Он состо-

ит из множества относительно мелких и крупных структурных образо-

ваний, объединенных в ряд морфофункциональных блоков. В соответ-

ствии с данными многих экспериментальных и клинических исследо-

ваний каждому из блоков приписываются разные функции.

Так, в стволе и подкорковых структурах мозга локализованы цен-

тры, регулирующие витальные функции организма. Кроме того, к их

функциям относятся: обеспечение тонизирующих и модулирующих

влияний на разные уровни ЦНС, формирование биологических по-

требностей и мотиваций, побуждающих организм к действию (голод,

жажда и др.), а также эмоций, сигнализирующих об успехе или не-

удаче в удовлетворении этих потребностей. Кора больших полушарий

играет определяющую роль в обеспечении высших психических фун-

кций человека. В самом общем виде она (1) осуществляет прием и

окончательную переработку информации, а также (2) организует на

этой основе сложные формы поведения, причем первая функция свя-

зана преимущественно с деятельностью «задних» отделов коры, а вто-

рая—с деятельностью «передних». Разные функции выполняют левое

и правое полушария. Например, у «правшей» центры, управляющие

ведущей правой рукой и речью, локализованы в левом полушарии.

Обобщенной морфологической характеристикой мозга служит его

вес. Индивидуальные различия абсолютного веса мозга взрослых лю-

дей очень велики. При средних значениях 1400—1500 г диапазон край-

них индивидуальных значений (из изученных) колеблется в пределах:

от 2012 г (у И.С. Тургенева) до 1017 г. (у А. Франса). Коэффициент

вариативности, по обобщенным данным, составляет приблизительно

8%. У мужчин вес мозга в среднем на 200 г больше, чем у женщин. Вес

мозга почти не зависит от размеров тела, но положительно коррели-

рует с размерами черепа.

Различия по весу мозга, по-видимому, в определенной степени обуслов-

лены генетическими факторами. Об этом свидетельствуют специально выве-

денные линии мышей — с «высоким» и «низким» весом мозга. У первых мас-

са мозга приблизительно в 1,5 больше, чем у вторых. Попытки установить

связь между весом мозга и успешностью обучения мышей однозначных ре-

зультатов не дали.

Вариабельность борозд и извилин на поверхности мозга чрезвы-

чайно велика. Как подчеркивают морфологи, не обнаружено двух оди-

наковых экземпляров мозга с полностью совпадающим рисунком по-

верхности. Например, С.М. Блинков пишет: «Рисунок борозд и изви-

лин на поверхности коры больших полушарий мозга у людей столь же

различен, как их лица, и также отличается некоторым семейным сход-

ством» [17, с. 24]. Одни борозды и извилины, в основном наиболее

крупные, встречаются в каждом мозге, другие не столь постоянны.

Вариабельность борозд и извилин проявляется в их длине, глубине,

прерывистости и многих других более частных особенностях [17].

Индивидуальная специфичность характерна и для подкорковых об-

разований, глубоких структур мозга, а также проводящих путей, соеди-

няющих разные отделы мозга [139]. В то же время многообразие индиви-

дуальных различий в строении коры и других образований мозга всегда

находится в пределах общего плана строения, присущего человеку.

Индивидуальные различия в строении мозга дают основания для

попыток связать их с индивидуально-психологическими различиями.

Большое внимание уделялось поиску морфологических и цитоархи-

тектонических (клеточных) оснований индивидуальных особеннос-

тей умственного развития, в первую очередь одаренности. Было уста-

18-1432 273

новлено, что вес мозга не связан с умственным развитием человека.

Наряду с этим при анализе особенностей клеточного строения коры

больших полушарий обнаружили, что индивидуальным особенностям

психической деятельности соответствуют определенные соотношения

в развитии проекционных и ассоциативных областей.

Так, постмортальные исследования мозга людей, которые обла-

дали выдающимися способностями, демонстрируют связь между спе-

цификой их одаренности и морфологическими особенностями мозга,

в первую очередь — с размерами нейронов в так называемом рецеп-

тивном слое коры. Например, анализ мозга выдающегося физика

А. Эйнштейна показал, что именно в тех областях, где следовало ожи-

дать максимальных изменений (передние ассоциативные зоны левого

полушария, предположительно отвечающие за абстрактно-логичес-

кое мышление), рецептивный слой коры был в два раза толще обыч-

ного. Кроме того, там же было обнаружено значительно превосходя-

щее статистическую норму число так называемых глиальных клеток,

которые обслуживали метаболические нужды нейронов. Характерно, что

в других отделах мозга Эйнштейна особых отличий не выявлено [418].

Предполагается, что столь неравномерное развитие мозга связано

с перераспределением его ресурсов (медиаторов, нейропептидов и т.д.)

в пользу наиболее интенсивно работающих отделов. Особую роль здесь

играет перераспределение ресурсов медиатора ацетилхолина. Холинэр-

гическая система мозга, в которой ацетилхолин служит посредником

проведения нервных импульсов, по некоторым представлениям, обес-

печивает информационную составляющую процессов обучения [82].

Эти данные свидетельствуют о том, что индивидуальные различия в

умственной деятельности человека, по-видимому, связаны с особен-

ностями обмена веществ в мозге.

Структурная

индивидуализированность

мозга,

неповторимость

топографических особенностей у каждого человека складывается в

онтогенезе постепенно [171, 172]. Вопрос о том, как влияют генети-

ческие особенности на формирование индивидуализированности моз-

га, пока остается открытым. По-видимому, в формировании этих мор-

фологических характеристик играют роль генетические факторы. На-

пример, отмечается семейное сходство в рисунке борозд коры мозга.

Кроме того, при сравнении мозга МЗ близнецов обнаружено доволь-

но значительное сходство морфологических особенностей, причем в

левом полушарии больше, чем в правом [427].

Наряду с этим существуют традиционные и разработанные мето-

ды неинвазивного изучения функциональной активности мозга. Речь

идет о методах регистрации биоэлектрической активности мозга, в

первую очередь коры больших полушарий. Методы регистрации энце-

фалограммы и вызванных потенциалов позволяют зарегистрировать

активность отдельных зон коры больших полушарий, оценить инди-

видуальную специфичность этой активности как качественно, так и

количественно и применить к полученным результатам генетико-ста-

тистический анализ. По совокупности таких данных можно судить о

роли генетических факторов в происхождении индивидуальных осо-

бенностей функциональной активности отдельных областей коры как

в состоянии покоя, так и в процессе деятельности. Итоги конкретных

исследований изложены в гл. XIII и XIV.

СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

В широком понимании живая система представляет собой сово-

купность взаимосвязанных элементов, которые обладают способнос-

тью к совместному функционированию и приобретению свойств, не

присущих отдельным входящим в ее состав элементам. В настоящее

время принято считать, что мозг представляет собой «сверхсистему»,

состоящую из множества систем и сетей взаимосвязанных нервных

клеток и структурных образований более высокого уровня.

Морфологически в строении мозга выделяются два типа систем:

микро- и макросистемы. Первые представляет собой совокупность

популяций нервных клеток, осуществляющих относительно элемен-

тарные функции. Примером микросистем могут служить нейронный

модуль (вертикально организованная колонка нейронов и их отрост-

ков в коре больших полушарий) или гнезда взаимосвязанных нейро-

нов и глиальных клеток в подкорковых структурах. Предполагается,

что таким микроансамблям свойственна преимущественно жесткая ге-

нетически детерминированная форма конструкции и активности [176].

Сходные по своим функциям микроансамбли, или микросисте-

мы, объединяются в макросистемы, сопоставимые с отдельными струк-

турными образованиями мозга. Например, отдельные зоны коры

больших полушарий, имеющие разное клеточное строение (цитоар-

хитектонику), представляют собой разные макросистемы. Сюда же от-

носятся системы подкорковых и стволовых образований, корково-под-

корковые системы мозга [139].

Современная наука располагает методами, позволяющими экспе-

риментально изучать некоторые аспекты функционирования мозго-

вых систем. Речь идет об уже упоминавшихся ранее электрофизиоло-

гических методах: электроэнцефалограмме и вызванных потенциалах.

Исходно энцефалограмма характеризует специфику функциональной

активности той зоны мозга, где она регистрируется. Однако наряду с

этим разработаны способы оценки взаимосвязанности локальных по-

казателей биоэлектрической активности мозга при регистрации ее в

разных отделах. В основе данного подхода лежит простая логика: если

мозг работает как целое (система), то изменения в активности от-

дельных элементов системы должны иметь взаимосвязанный характер.

Подробнее речь о них пойдет в гл. XIII, здесь же подчеркнем, что

электрофизиологические показатели взаимодействия разных зон коры

18* 275

в покое и при реализации той или иной деятельности демонстрируют

значительную межиндивидуальную вариативность. Последнее дает ос-

нование ставить вопрос о роли факторов генотипа и среды в проис-

хождении этой вариативности. Другими словами, используя генети-

ко-статистический анализ, можно выявить причины межиндивиду-

альной вариативности не только локальных электрофизиологических

показателей, но и производных от них показателей, отражающих сте-

пень взаимосвязанности последних, т.е. работу мозговых систем.

Познавательные статьи:



Организация работы процедурного кабинета

Статус республик в составе РФ

Понятие финансов, их функции и особенности

Сущность демографической политии