Глава 2. Контрастные средства в лучевой диагностике

↑

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 12Следующая ⇒

2.1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ КОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ

Все рентгеновские контрастные средства имеют одно назначение (желательный эффект): увеличивать разницу между различными тканями и органами в отношении их способности больше или меньше поглощать рентгеновские лучи. Механизмы контрастирующего действия контрастных средств (КС) для рентгенологии различны. Кроме того, важно представлять себе механизмы возможности возникновения побочных эффектов при использовании контрастных препаратов.

В традиционной рентгенологии и компьютерной томографии контрастные средства делят на позитивные и негативные.

Негативные контрастные средства (воздух, углекислый газ и другие газы) ослабляют рентгеновские лучи меньше, чем мягкие ткани тела.

Позитивные контрастные средства ослабляют рентгеновские лучи больше, чем ткани тела, так как содержат большее, чем в тканях организма, число атомов на единицу объема. Йод и барий обладают более высоким атомным числом, чем атомы химических соединений организма человека (водород, углерод, азот, кислород), и сильнее ослабляют рентгеновские лучи.

Позитивное контрастное средство может быть либо растворимым в воде, что в клинической практике реализуется в виде водных растворов органических соединений с йодом, либо нерастворимым в воде, представленным в повседневной практике взвесью в воде нерастворимых кристаллов сульфата бария.

В 1895 году Вильгельм Конрад Рентген открыл рентгеновские лучи. А уже в 1896году была проведена первая артериография на ампутированной руке. В артерии было введено контрастное средство, состоявшее из взвеси мела в воде. Затем начались поиски химических соединений, которые можно было бы использовать прижизненно.

Только после объединения усилий химиков, фармакологов и радиологов, под руководством проф. Макса Дорна, а затем проф. Вальтера Шеллера в главной научной лаборатории фирмы «Шеринг АГ» (Германия) в 1921 году было разработано первое рентгеноконтрастное средство (РКС) для прижизненного использования - умбренал (20 % раствор йодистого лития). С его помощью удавалось получить рентгенологическое изображение мочевых путей и кровеносных сосудов.

Достаточно высокая токсичность умбренала стимулировала поиск новых рентгеноконтрастных веществ, и под руководством проф. Дорна и проф. Шеллера начались первые работы по синтезу органических соединений йода. Вехой в данном процессе стал синтез йодированного пиридона («Бинц и Рэт», «Суик», 1928 год). После клинических испытаний этого вещества фирма «Шеринг АГ» выпустила первое в мире йодсодержащее органическое рентгеноконтрастное средство для внутрисосудистого введения уроселектан (монойодсодержащее соединение, йопакс, 1929год), затем уроселектан В (дийодсодержащее соединение, йодометамат, 1932 год) - прототип современных йодированных РКС. Лауреат Нобелевской премии д-р В. Форсман в 1929 году с помощью уроселектана произвел первое в мире зондирование правого желудочка сердца в эксперименте сначала на животных, а затем на себе. Уроселектан В оставался стандартным препаратом для рентгеноконтрастных исследований почек, мочевого пузыря и сосудов до 50-х годов прошлого века.

В России первым РКС для внутрисосудистого введения стал монойодсодержащий препарат метиодал (сергозин, 1935 год), который, несмотря на заметную токсичность, позволил отечественным рентгенологам приобрести собственный опыт проведения ангиографии и урографии. Затем был создан двуйодсодержащий препарат диодон (кардиотраст, 1953 год) с меньшей токсичностью и более высокой диагностической эффективностью, сравнимой с уроселектаном В.

Параллельно с развитием ангиоурографических средств начался поиск контрастных препаратов для контрастирования желчевыделительной системы. Используя открытый в 1909 году феномен избирательного выделения с желчью фенолтетрахлорфталеина, Дорн и Дедрих разработали в 1940 году препарат билиселектан («Шеринг АГ»), представляющий собой йодалфиновую кислоту, для перорального введения. Поиск более совершенных препаратов привел к созданию его аналогов, среди которых наиболее популярными стали иоподат (билоптин) и иопаноат (холевид).

При поиске новых ангиоурографических РКС в 50-хгодах исследователи синтезировали молекулу, состоящую из двух молекул ацетризоата, соединенных алифатической цепочкой. К удивлению ученых, эта молекула выделялась преимущественно печенью, а не почками. Так в 1953 году был создан первый внутривенный гепатотропный препарат йодипамид (билиграфин, «Шеринг АГ»). Отечественным аналогом билиграфина стал препарат билигност, который до настоящего времени выпускается фирмой «Фармак» (Украина). Относительно высокая токсичность билиграфина стимулировала поиск других соединений для внутривенного введения. В результате была синтезирована иотроксиновая кислота с приемлемой переносимостью благодаря оптимальной величине связывания с белками плазмы. Содержащий ее препарат билископин был внедрен в клиническую практику в 1977 году. Он продолжает использоваться до настоящего времени не только для стандартной холангохолецистографии, но и в сочетании с современными технологиями, такими как спиральная компьютерная томография.

После внедрения в клинические исследования методов ультразвуковой диагностики в 80-е годы использование холеграфических РКС заметно сократилось, поскольку визуализация желчных камней стала возможна с помощью сонографии. Однако в последние годы повысился интерес клиницистов к методам диагностики опухолей и других патологических изменений в ткани печени, что трудно сделать без гепатотропных контрастных средств. Сочетание нового метода спиральной компьютерной томографии и использование такого препарата как билископин позволяет выявлять небольшие дефекты в желчных протоках после холецистэктомии, которые не могут быть обнаружены с помощью ультразвука.

В 50-е годы для ангиоурографических РКС начинается эра трийодбенозатов; в 1950 году Уоллингфордом и др. было получено первое трийодсодержащее соединение - ацетризоат (в 1952 году «Шеринг АГ» начала выпуск урокона). В 1954 году одновременно Ланджекером в фирме «Шеринг АГ» и Ларсеном в фирме «Стерлинг-Уинтроп» (США) было синтезировано производное ацетризоата - амидотризоат (диатризоат) - субстанция препарата урографин. В это же время были найдены наиболее хорошо переносимые катионные компоненты (смесь натрия и меглюмина), которые вошли в состав урографина.

Впоследствии кроме урографина начали выпускаться другие препараты на основе амидотризоата: гастрографин (1960 год, для контрастирования желудочно-кишечного тракта, «Шеринг АГ», Германия), ангиографии (1968 год, для контрастирования сосудов, «Шеринг АГ», Германия), гипак (1950-егоды, для внутривенной урографии, «Уинтроп», Канада, США), триомбраст (1951-1958 годы, для ангиографии, компьютерной томографии, холангиографии и др., Киевский химикофармацевтический завод им. М. В. Ломоносова, СССР, Украина), тразограф (1960-е годы, для внутривенной и ретроградной урографии, ангиокоронарографии, а также для компьютерной томографии, «Юник», Индия), перитраст (1960-е годы, для внутривенной и ретроградной урографии, ангиокоронарографии, «Доктор Келлер», Германия) и др.

В 60-70-е годы появились различные неионные трийодсодержащие РКС, незначительно отличающиеся от амидотризоата структурой заместителей в 3-м и 5-м положениях. В 1978 году выпущен на рынок препарат Рейвист («Шеринг АГ») для визуализации почек и сосудистой системы. Рейвист (йогликат) отличается от амидотризоата некоторой лучшей растворимостью и переносимостью, но это отличие несущественно. Другие препараты этого ряда- йодамид («Бракко», Италия; «Фармак», Украина) или телебрикс («Гербе», Франция) также не смогли конкурировать с урографином по популярности, эффективности, безопасности и стоимости.

В начале 70-хгодов прошлого столетия начинается эпоха неионных РКС. Первым препаратом стал метризамид (амипак), созданный на основе разработок шведского радиолога Альмена (1971) и не нашедший широкого применения в связи с нестабильностью. Дальнейшие исследования в области неионных РКС привели к созданию стабильного и достаточно хорошо переносимого препарата йогексол (омнипак, 1982 год, совместная разработка «Никомед» и «Шеринг АГ»). Всего через три года закономерным продолжением и развитием всех достоинств неионных РКС стало новое достижение ученых - препарат йопромид (ультравист, «Шеринг АГ»), отличающийся улучшенными физико-химическими свойствами по сравнению с йогексолом (лучшая растворимость в воде, более низкие осмотичность и вязкость при одновременном повышении максимальной концентрации йода с 350 до 370 мг/мл).

Таблица 1. Современные йодсодержащие РКС

Тип РКС

Международные непатентованные названия РКС

Торговые названия

Отношение количества атомов йода к числу частиц в растворах РКС

Осмолярность растворов РКС/ осмолярность крови

Ионные мономеры

Амидотризоат

Урографин (триомбраст, тразограф)

3 : 2

Йодамид

Йодамид

Йокситаламат

Телебрикс

Ионные димеры (низкоосмотичные ионные РКС)

Йоксаглат

Гексабрикс

3 : 1

Неионные мономеры (низкоосмотичные неионные РКС)

Йопромид, йогексол, йопамидол, йобитридол, йоверсол, йоксилан

Ультравист, омнипак, йопамиро, ксенетикс, оптирей, оксилан

3 : 1

Неионные димеры (изоосмотичные РКС)

Йотролан, йодиксанол

Изовист, визипак

6: 1

В 80-е и более интенсивно в 90-егоды в мире стали появляться другие монономерные неионные РКС: йопамидол, йоверсол, йобитидол, йоксилан и др., димерные неионные препараты йотролан, йодиксанол и димерный ионный низкоосмотический препарат йоксаглат (Шимановский Н. Л., 2009). Принципиальное отличие молекулы ионных КС от неионных заключается в следующем:

— устранена карбоксильная группа, в результате чего снижена нейротоксичность;

— к бензольному кольцу присоединено несколько гидроксильных групп, которые обеспечивают растворимость в воде без диссоциации на ионы, уменьшая осмотоксичность и одновременно прикрывая атомы йода, снижают хемотоксичность. Неионные КС более безопасны, но существенно дороже ионных.

Исходя из химической структуры современных органических йодсодержащих РКС, их можно разделить на четыре класса, представленных в табл. 1.

Общая переносимость водорастворимых йодсодержащих контрастных средств (КС) зависит от их физико-химических особенностей. К наиболее важным из них относятся растворимость, липофильность и гидрофильность йодсодержащей молекулы, вязкость и осмоляльность раствора, а также величина электрического заряда.

Для эффективного контрастирования существенна хорошая растворимость в воде (биологических жидкостях).

Высокая растворимость в воде - определяющий фактор создания высококонцентрированных непрозрачных для рентгеновских лучей КС.

Ионные уроили ангиографические КС представляют собой йодсодержащие кислоты, соли которых используются в качестве КС. Они состоят из обеспечивающих контрастирование отрицательно заряженных анионов и положительно заряженных катионов, обычно натрия или меглюмина. Соли КС легко растворяются в воде, что позволяет получить их требуемые высокие концентрации. Однако этим КС присущи и определенные недостатки, так как соли, находящиеся в растворе, диссоциируют. В результате каждая молекула КС в растворе распадается на две частицы. Помимо того, что многие побочные эффекты зависят от числа частиц в растворе (см. «Осмоляльность»), эти частицы обладают электрическим зарядом, который может влиять на электрофизиологические процессы в организме (см. «Электрическая нейтральность»). Растворимость неионных КС, подобных ультрависту, обеспечивается гидрофильными боковыми цепями, отходящими от ароматического кольца.

2.2. ВЛИЯНИЕ ВЯЗКОСТИ НА ИНЪЕКЦИОННЫЕ СВОЙСТВА

Вязкость раствора - важное физическое свойство КС, поскольку она влияет на его инъекционные свойства. Чем больше вязкость раствора, тем труднее вводить его в вену.

Таким образом, КС, обладающие большой вязкостью (например, димерные неионные КС), требуют или применения игл и катетеров крупного калибра (что создает проблемы, например в ангиографии), или высокого инъекционного давления, что с большой вероятностью ведет к травме тканей.

Поэтому КС, обладающие, подобно ультрависту, малой вязкостью, особенно предпочтительны для быстрой внутривенной инъекции и использования тонкостенных катетеров малого калибра.

Кроме того, от вязкости КС в большой мере зависит скорость распространения контрастного вещества, иными словами - качество контрастирования сосудов.

Установлено, что КС, обладающие малой вязкостью, позволяют достичь значительно большей скорости внутрисосудистого введения, чем более вязкий йогексол при ручном способе инъекции (табл. 2).

Таблица 2. Скорость инъекции различных контрастных средств

Скорость инъекции (мг йода/сек)*

Йопромид-300

2027**

Йопамидол-300

1974**

Йогексол-300

Йогексол-350

Примечания. * Инъекция вручную 10 мл КС через катетер 5F при 37 °С.

** р < 0,005 по сравнении с йогексолом-300.

Вязкость раствора определяют не только вес, объем, форма и концентрация молекул КС, но и его температура. Так, подогревание КС до температуры тела может облегчить инъекцию и сделать ее менее дискомфортной для больного.

2.2.1. Осмоляльность как критическая детерминанта толерантности рентгеноконтрастных средств

Осмоляльность - это число частиц на один килограмм раствора. Осмолярность - число частиц на один литр раствора. Поскольку на осмолярность влияет температура, осмоляльность представляет собой более точный параметр.

Осмоляльность крови равна приблизительно 300 мОсм (миллиосмомоль) на килограмм. КС большей частью гипертоничны, то есть обладают более высокой, чем плазма, осмоляльностью в концентрациях, обычно используемых для рентгенологических исследований. Относительно высокая осмоляльность КС - одна из главных причин их побочных действий, в частности боли при инъекции, артериальной гипотензии и повреждений эндотелия. В области таких повреждений иногда образуются тромбы. Эти побочные действия можно свести к минимуму путем разведения КС, что, однако, оказывает отрицательное влияние на качество контрастирования.

Говоря о местной толерантности, следует отметить, что осмоляльность выше 1000 мОсм ведет к резкой боли при инъекции, тогда как осмоляльность 600 мОсм вызывает лишь легкие неприятные ощущения. Если осмоляльность составляет 586 мОсм, как у наиболее часто применяемого препарата ультрависта (улыравист-300), эти ощущения остаются ниже порога восприятия исследуемого.

Высокая липофильность способствует ухудшению толерантности.

В отношении КС известно, что чем выше гидрофильность, тем реже наблюдаются побочные действия, и, напротив, чем выше липофильность, тем выше частота побочных эффектов. Поскольку липиды являются составной частью клеточных мембран, липофильные вещества способны проникать в клеточные мембраны, входить в них, а также проходить их насквозь. Гидрофильные вещества, напротив, не могут свободно диффундировать через липидные слои клеточной мембраны. Этим можно было бы объяснить, почему липофильные КС отличаются более выраженной токсичностью для нервных тканей, чем гидрофильные.

Ультравист сочетает высокую гидрофильность с особенно низкой тенденцией к взаимодействию с биологическими структурами с помощью водородных связей. Именно это является важным фактором, объясняющим превосходную нейроангиографическую, почечную, сердечно-сосудистую, местную и общую толерантность к ультрависту.

Электрическая нейтральность позволяет избежать нежелательных клеточных взаимодействий.

Как было отмечено выше, ионные КС диссоциируют в растворе, образуя обеспечивающие контрастирование йодсодержащие анионы, а также катионы, в частности натрий и меглюмин. Катионы не повышают непосредственно качество рентгенологического изображения, но могут образовывать электростатические связи с другими молекулами, независимо от того, имеют они биологическое происхождение или представляют собой лекарственные вещества.

Именно поэтому отсутствие электрического заряда у неионных КС, подобных ультрависту, обеспечивает их значительные преимущества перед обычными ионными КС. Ультравист обнаруживает крайне малое связывание с электрически заряженными белками и составными частями клеточных мембран. Кроме того, он почти не нарушает электролитного баланса в организме и не связывается с кальцием, что сводит к минимуму его влияние на сердечный ритм. И, наконец, действие ультрависта на эритроциты, клетки эндотелия и общий обмен биологических жидкостей в организме также минимально.

Анализ физико-химических свойств димерных и мономерных РКС, а также литературные данные показывают, что практически невозможно создать рентгеноконтрастный препарат на основе трийодированного ароматического кольца, который в совокупности имел бы какие-либо выраженные преимущества по сравнению с существующими мономерными неионными РКС (табл. 3).

Среди неионных РКС наиболее оптимальное сочетание содержания йода и вязкости имеет ультравист-300 - 63,8, что превышает аналогичное значение для омнипака-300 на 23 %.

Подтверждением преимущества неионных мономеров по сравнению с неионными димерами в аспекте их безопасности могут быть недавно опубликованныеданные Persson P. et al (2005), согласно которым в госпиталях, где начали использовать неионный димер йодиксанол вместо неионных мономеров при интервенционных вмешательствах, частота развития почечной патологии увеличилась в 2 раза.

Эти исследования включали 52 526 пациентов. Они подтвердили экспериментальные результаты, установившие высокую нефроткосичность йодиксанола (визипака) вследствие его большей способности вызывать ишемию почек, вакуолизацию клеток почечных канальцев и оказывать прямое нефротоксическое действие на клетки почки. Его вязкость в 2 раза больше и он в 2 раза чаще, чем низкоосмолярные РКС с пониженной вязкостью, вызывает развитие нефропатии. Полученные результаты подтверждают некорректность ранее проведенных исследований Aspelin P. et al. (2003) по сравнению йодиксанола и йогексола, в первую очередь связанную с тем, что в группу йодиаксанола попали больные с исходно более тяжелыми заболеваниями почек, чем больные в группе йогексола. Причем в этих группах было всего 64 и 65 пациентов соответственно.

После быстрого внутривенного болюсного введения контрастного средства оно практически «неразбавленным» достигает сердца, где смешивается с кровью, и такой болюс - «кровь-контрастное средство» - проходит затем сквозь сосудистое русло легких и достигает левой половины сердца, а также аорты и ее ветвей. Происходит быстрая диффузия контрастного средства из крови через большинство капиллярных мембран, главным образом в межклеточное пространство, поскольку средство обладает очень слабой связью с протеинами плазмы и очень небольшим внутриклеточным распространением. В первые минуты после болюсной инъекции контрастное средство отражает распределение крови и кровеносных сосудов в теле.

Таблица 3. Физико-химические свойства некоторых современных йодсодержащих органических РКС

Международное непатенованное название

Торговое название

Химическая структура

Концентрация йода, мг/мл

Вязкость при 37 °С, мПаск • сек

Осмоляльность при 37 °С, мОсмомоль/кг

H₂O

Содержание йода/ вязкость

Амидотризоат

Урографин

Ионный мономер

370 292

8,9 4,0

2100 1500

41,57 73

Йопромид

Ультравист

Неионный мономер

370 300

10,0 4,7

770 590

37 63,8

Йогексол

Омнипак

Неионный мономер

350 300

10,6 6,1

33,0 49,1

Йоксаглат

Гексабрикс

Ионный димер

7,5

42,6

Йодиксанол

Визипак

Неионный димер

11,4

28,0

Йотролан

Изовист

Неионный димер

8,1

37,0

Это дает возможность обнаружить некротические опухоли и кисты, которые не васкуляризованы и поэтому содержат меньшее количество смеси крови с контрастным средством, чем окружающие их нормальные ткани. Во время того же периода можно обнаружить опухоли или воспалительные процессы, которые гиперваскуляризованы, так как они содержат большее количество смеси крови с контрастным средством, чем окружающие их нормальные, менее васкуляризованные ткани.

В головном мозге нормальный гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению контрастного средства из крови в мозговую паренхиму. В областях, где этот барьер поврежден из-за опухоли или воспалительного процесса, контрастное средство может распространяться из крови в мозг. Области с поврежденным гематоэнцефалическим барьером могут быть обнаружены при компьютерной томографии с контрастным усилением из-за увеличения в этих областях концентрации контрастного вещества, по сравнению с окружающей нормальной мозговой паренхимой.

Ионные РКС обладают нейротоксичностью, изза которой категорически противопоказано субарахноидальное введение ионных КС.

Внутривенное введение контрастных веществ - обязательное условие выполнения спиральной компьютерной томографии (СКТ). При проведении СКТ для контрастного усиления (КУ) следует использовать неионные мономерные препараты. Это обусловлено снижением частоты даже малых побочных эффектов (непроизвольные движения пациентов при ощущении жара и боли, тошнота, рвота и т.д.), при этом снижается необходимость выполнения повторных исследований, повышается качество реконструкций. Кроме того, повышается пропускная способность КТ-кабинета и уменьшается риск развития нежелательных реакций. Для СКТ с контрастным усилением обязательным является использование автоматического инъектора. Выполняется пункционная катетеризация периферической вены, подсоединяется магистраль шприцинъектора и проводится введение КС. Скорость и объем введения зависят от области исследования: детям вводят 1-2 мл/кг массы, при проведении СКТ - 120-150 мл со скоростью 4 мл/сек, при исследовании органов грудной клетки и брюшной полости - 60-100 мл со скоростью 2-3,5 мл/сек.

Перед инъекцией КС больному невозможно предсказать, какой эффект препарата или сочетание эффектов будет наиболее опасным для этого конкретного больного при данном исследовании: - вазодилатация с возможной артериальной гипотонией и нарушением функции мозга, почек, снижением сократительной способности сердца, нарушениями сердечного ритма;

— появление ригидности эритроцитов с нарастанием легочной гипертензии и усугублением клиники легочного сердца;

— сосудистые эффекты, приводящие к развитию отека легких;

— влияние на мембраны клеток клубочков и канальцев, почечные сосуды с развитием анурии;

— повреждение гематоэнцефалического барьера с развитием судорожного приступа;

— повреждение эндотелия с развитием тромбоза, эмболии или высвобождение веществ, вызывающих анафилактическую реакцию;

— прямое воздействие на клетки и ткани с высвобождением гистамина, серотонина, активация системы комплемента с формированием анафилактоидной реакции;

— взаимодействие с антителами, с развитием истинной анафилаксии.

Одним из осложнений при применении КС является развитие аллергических реакций различной степени тяжести. Существует закономерность: чем меньше времени прошло от момента поступления аллергена в организм до наступления аллергической реакции, тем тяжелее данная реакция. Практически же трудно предугадать степень тяжести аллергической реакции. Поэтому любая аллергическая реакция требует серьезного отношения.

Факторы риска при применении йодсодержащих КС:

— предшествующие аллергические реакции на КС или другие лекарственные препараты;

— бронхиальная астма;

— заболевания сердца;

— наличие онкопатологии;

— гиповолемия;

— почечная недостаточность;

— аутоиммунные заболевания.

Симптомы могут быть отнесены к признакам аллергической реакции I типа. Большая часть реакций на контрастные средства не связана с реакцией антиген/антитело, и они часто случаются без предшествующего воздействия контрастного средства.

Большинство реакций на контрастные средства относятся к анафилактоидным из-за того, что они вызывают точно такие же клинические симптомы и требуют такого же симптоматического лечения, что и «настоящие» аллергические реакции, но они не спровоцированы реакцией антиген/антитело, а развиваются при активизации иммунологических реакций через другие механизмы (активация системы комплемента).

Выделяют следующие степени реакции на контрастные средства:

— легкая (зуд, крапивница, гиперемия, тошнота, может быть артериальная гипертензия, умеренная тахикардия);

— умеренная (присоединяются тошнота, диспноэ, тахикардия, гипотензия, отек Квинке);

— тяжелая (клиника анафилактического шока). Анафилактический шок - это шок, возникающий как резко выраженное проявление анафилаксии или атопии.

Клиника характеризуется острым, иногда молниеносным началом. Больной внезапно начинает испытывать дискомфорт, зуд, гиперемию, отек кожи; затем присоединяются чувство тяжести и стеснения (иногда боли) в груди и эпигастральной области, затрудненное дыхание, одышка. Вскоре покраснение кожи сменяется бледностью, снижается артериальное давление. Так, при анафилактическом шоке страдает и церебральный кровоток, возможны разнообразные неврологические проявления вплоть до потери сознания и развития судорожного синдрома. Иногда шок длится буквально секунды и заканчивается смертью.

При развитии аллергической реакции необходимо:

1. Прекратить введение КС.

2. Вызвать врача.

3. Обеспечить надежный в/в доступ: пункционная катетеризация периферической вены (ангиокат).

4. Проконтролировать витальные функции: АД, ЧСС, уровень сознания.

5. Уложить пациента, приподнять его ноги.

6. Если аллергическая реакция легкой степени тяжести: в/в ввести антигистаминные препараты (тавегил, супрастин, димедрол) и таким образом купировать реакцию. Оставить пациента для наблюдения в течение 30 минут. Если нет улучшений: в/в ввести глюкокортикоиды (метилпреднизолон 30-120 мг), контроль АД, ЧСС, ЧДД каждые 3-5 минут. ВЫЗВАТЬ ВРАЧА-РЕАНИМАТОЛОГА.

7. При нестабильной гемодинамике провести инфузионнаю терапию: в/в кристаллоидные растворы (раствор натрия хлорида 0,9 % - 400 мл), гидроксиэтилкрахмал 6 % (рефортан) - 250 мл.

8. Кислород 2-6л/мин; при неадекватном самостоятельном дыхании (сатурация менее 90 %) перевод на ИВЛ.

9. Медикаментозная терапия: Вазопрессоры (дофамин 0,5 %, адреналин 0,1 %, норадреналин 0,2 %) 1 мл/20 мл раствора натрия хлорида 0,9% в/в по 1 мл смеси до стабилизации гемодинамики.

Эуфиллин 2,4%- 10 мл (при бронхоспазме). Седуксен 0,5 % (при судорожном синдроме). Для пациентов с высоким риском развития реакции на КС необходимо:

1. Пересмотреть направление на обследование и обсудить возможность выполнения альтернативных обследований с лечащим врачом.

2. Выбрать в качестве контрастного средства мономерный неионный препарат (например, ультравист). Не использовать препарат, если у пациента ранее была реакция на него.

3. Если предшествующая реакция была:

— легкой или умеренной степени - использовать премедикацию антигистаминными препаратами в/в непосредственно перед КУ;

— тяжелой - проводить ТОЛЬКО ПО ЖИЗНЕННЫМ ПОКАЗАНИЯМ (с реанимационным сопровождением: надежный в/в доступ, мониторинг витальных функций, обязательная премедикация).

2.3. ВЫБОР РКС

При получении требуемой диагностической информации наивысшим приоритетом естественно является безопасность для пациента. Основываясь на многолетнем опыте в области разработки безопасных контрастных средств, компания «ШерингАГ» создала препарат ультравист, безопасность которого была многократно доказана.

Неионные контрастные средства, такие как ультравист, вызывают побочные реакции в 3-4 раза реже по сравнению с ионными рентгеноконтрастными средствами (табл. 4).

Купирование с помощью введения бронхорасширяющих средств или катехоламинов.

В отличие от ионных контрастных средств, ультравист не связывает ионы кальция, имеет низкую осмоляльность и не обладает электрическим зарядом. Это означает, что он значительно слабее влияет на диастолическое давление в левом желудочке, сократимость миокарда, его насосную функцию и ЭКГ. Как неионное контрастное средство, ультравист обладает значительными преимуществами, выражающимися в минимальных изменениях частоты сокращений сердца, артериального давления и параметров ЭКГ, что доказано при проведении ангиокардиографии даже у детей.

Осмоляльность ультрависта значительно ниже, чем у ионных контрастных средств, и меньше, чем у большинства мономерных неионных контрастных средств, благодаря чему электролитный баланс изменяется незначительно и уменьшается нагрузка на сердце.

Таблица 4. Частота развития побочных эффектов (%) при проведении ангиокардиографии

Побочная реакция

Ионные контрастные средства (1350 пациентов)

Ультравист® (370 мг/мл) (1340 пациентов)

Тошнота

5,9

1,7

Крапивница

1,6

0,3

Стенокардия

1,8

0,9

Рвота

1,6

0,9

Одышка

1,0

0,3

Нарушение зрения

0,52

0,22

Головная боль

0,37

0,22

Всего побочных эффектов

14,4

4,5

Тяжелые побочные эффекты

0,67

0,45

Кроме того, ультравист позволяет использовать высокую концентрацию йода - 370 мг/мл - рекомендуемую для СКТ и коронарной ангиографии, при низкой вязкости. В результате получается отличное качество контрастирования в сочетании с легкостью инъекции.

Преимущества ультрависта при сравнении с другими мономерными и димерными контрастными средствами в отношении побочных реакций и диагностической эффективности (табл. 5, 6) [29].

Функция почек

При проведении диагностической и интервенционной ангиокардиографии требуемые дозы контрастного средства обычно составляют 100-300 мл. Хорошо переносимые дозы 0,9-1,5 г йода/кг массы тела соответствуют 3-5 мл ультрависта-300/кг массы тела. Если клинические случаи требуют превышения общей дозы 300-350 мл у взрослых, то необходимо вводить дополнительное количество жидкости и электролитов. Использование выводимых почками рентгеноконтрастных средств может привести к транзиторному нарушению функции почек или вызвать проявление уже существующей почечной патологии. Поэтому необходимо внимательно следить за функцией почек при использовании таких больших объемов КС.

Таблица 5. Сравнение частоты побочных реакций при коронарной ангиографии после введения неионных контрастных средств (Monninen Н. et al, 1995)

Контрастное средство

Количество пациентов

Средний объем введенного контрастного средства, мл

Количество пациентов с побочными реакциями

Йопромид (ультравист^®) (300 мг1/мл)

2 (1,6 %)

Йодиксанол (320 мг/мл)

2 (2,2 %)

Йопамидол (300 мг/мл)

14 (12,4 %)

Таблица 6. Диагностическая эффективность при ангиокардиографии (Monninen Н. et al, 1995)

Характер диагностической

Йопромид (ультравист^®)

Йодиксанол

информации

(370 мг I /мл)

(320 мг I /мл)

Оптимальная

Субоптимальная

Отсутствие информации

В литературе приведены сведения об использовании еще более высоких доз КС: при выполнении некоторых сложных интервенционных вмешательств в некоторых случаях требовалось 500-1000 мл. При изучении влияния таких больших доз неионных контрастных средств в концентрации 370 мг I /мл, одним из которых был ультравист, на функцию почек и центральной нервной системы у 110 пациентов Bushman et al. (1994) не обнаружили различий в уровне креатинина в сыворотке за 48 часов до и через 72 часа после проведения интервенционного вмешательства (Bushman et al., 2004).

Rau и Matthey (1997) также не обнаружили заметного ухудшения функции почек после введения высоких доз йопромида (ультрависта-370).

Сравнение йопромида с димерными контрастными средствами

Kribben (1997) опубликовал результаты сравнения йодиксанола и йопромида (ультрависта). Каждая группа включала 100 пациентов. Средняя доза КС была 450 мл (в группе йопромида она находилась в пределах от 130 до 1050 мл). Содержание креатинина в сыворотке определяли за два дня до и после введения КС. Исходно оно было нормальным, а через два дня после введения большого объема КС у некоторых пациентов концентрация креатинина в группе йодиксанола составила 1,12 ± 0,18 мг/дл, а группе йопромида - 1,11 ± ± 0,22 мг/дл. Клиренс креатинина увеличивался в среднем на 16 мл/мин/1,73 м² у обеих групп, свидетельствуя об отсутствии заметного влияния изоосмолярного и низкоосмолярного контрастных средств на нормальную функцию почек.

У пациентов со слабой или средней почечной недостаточностью различий между йодиксанолом и йопромидом при их введении в дозе 150 мл не обнаружено.

2.4. ВЛИЯНИЕ КОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ НА ГЕМОСТАЗ

Все йодсодержащие внутрисосудистые КС ингибируют систему коагуляции, но они различаются между собой величиной эффекта. Антикоагуляционный эффект всех ионных и неионных КС слишком слаб, чтобы можно было предсказать с уверенностью, у какого препарата тромбогенность будет наименьшей. При наличии показаний во время проведения интервенционных вмешательств, особенно на сосудах небольшого диаметра с использованием КС, следует использовать стандартные антикоагулянты (например, гепарин) и антиагреганты тромбоцитов. Используя эффективные антикоагулянты и правильно обращаясь с ангиографическим оборудованием, можно снизить риск возникновения тромботических осложнений. По данным последних исследований, касающихся системы гемостаза и частоты тромботических осложнений, нет различий между низкоосмолярным ионным (йоксаглат) и неионными КС.

По сравнению с йопамидолом (йопамиром) и йогексолом (омнипаком) йопромид (ультравист) обладает меньшей осмоляльностью и вязкостью, что и определяет его преимущества, доказанные в доклинических и клинических исследованиях. Во всех испытаниях эффективность и безопасность ультрависта были сходны с данными, полученными для препаратов сравнения (йогексол, йопамидол), за исключением двух областей: ультравист имел значительные преимущества над препаратами сравнения при проведении церебральной артериографии в отношении частоты побочных эффектов и при проведении периферической артериографии в отношении частоты и интенсивности чувства жара.

Согласно результатам клинических исследований ультравист не оказывает клинически значимого влияния на следующие показатели безопасности:

— жизненно важные параметры (частота сокращений сердца, артериальное давление);

— ритм сердечных сокращений (оценивали с помощью ЭКГ);

— активность головного мозга (оценивали с помощью ЭЭГ);

— лабораторные параметры:

— клетки крови: гемоглобин, гематокрит, число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;

— биохимию сыворотки крови: уровень натрия, калия, кальция, креатинина, азота мочевины, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, γ-глутатионтарснфераза, ЛДГ;

— биохимию мочи: рН, уровень мочевины, натрия, калия, кальция, креатинина.

Начиная с момента внедрения ультрависта в Европе в 1985 году, результаты его исследований были опубликованы в более чем 500 работах и ни в одном случае не было обнаружено какойлибо необычной побочной реакции из тех, которые известны для всего класса неионных КС.

Между 1985 и 2003 годами примерно у 90 млн человек были проведены диагностические процедуры с помощью ультрависта. За этот период фирме было сообщено о 7138 случаях развития побочных реакций при введении ультрависта, что соответствует 0,008 % общего количества пациентов.

Последнее постмаркетинговое исследование ультрависта, в котором приняло участие 70000 пациентов в Европе, Азии и США, подтвердило превосходный профиль безопасности препарата. Частота побочных реакций была 1,5%, и 85,6% этих реакций имели выраженность от слабой до умеренной. Смертельных случаев не было (Schering, 2005) [151].

В последние десятилетия наблюдается значительное расширение сферы использования СКТ в педиатрической рентгенологии. Не очень широкое использование СКТ в педиатрии обусловлено рядом ограничений. Во-первых, у детей нет висцеральной жировой ткани, что затрудняет визуализацию анатомического строения и патологических изменений органов с помощью КТ. Во-вторых, у очень маленьких детей качество визуализации снижается вследствие их двигательной активности, даже при использовании спиральной КТ. Внедрение многосрезовой КТ (МСКТ) привело к увеличению скорости сканирования; проблему также помогает решить применение седативных препаратов или общей анестезии.

Важным вопросом при проведении КТ в педиатрии является доза радиации, получаемая ребенком. Известно, что у детей по сравнению со взрослыми повышен риск развития радиационно-зависимых гиперплазии. Обычно протоколы КТ не учитывают возраста и размера пациента. Однако, согласно недавно проведенным исследованиям, снижение дозы радиации или величины тока в рентгеновской трубке заметно не влияет на качество визуализации. Использование технологии низкодозированной КТ в педиатрической рентгенологии способствует уменьшению дозы радиации и, тем самым, снижению риска развития злокачественных образований. Следовательно, спиральная КТ стала мощным и очень ценным диагностическим методом визуализации, польза которого значительно превышает очень небольшой индивидуальный риск.

При использовании контрастных средств у новорожденных и детей ультравист следует признать препаратом выбора, так как он помогает соблюсти все меры предосторожности. Экстравазация во время внутривенного введения относится к основным проблемам в педиатрической радиологии. В этом отношении предпочтение отдается неионным препаратам благодаря их лучшей местной переносимости. При снижении ощущений дискомфорта уменьшаются и непроизвольные движения юных пациентов, что ведет к улучшению качества.

2.5. КОНТРАСТНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛИМФОГРАФИИ

В последние годы для визуализации лимфатической системы в основном используют ультразвук, компьютерную томографию (КТ) и магнитнорезонансную компьютерную томографию (МРТ). Однако эти методы не всегда дают исчерпывающую информацию о морфологии лимфатических сосудов и лимфатических узлов, и поэтому в ряде случаев существует необходимость использовать метод лимфографии с помощью РКС. Для целей прямой лимфографии существуют масляные РКС, например липидол, состоящие из йодированных эфиров жирных кислот, полученных из масла маковых зерен. Контрастное средство вводится непосредственно во вскрытые лимфатические сосуды, обычно одновременно на обеих нижних конечностях. Нерастворимое в воде масло концентрируется только в лимфатических узлах, получающих лимфу из сосудов, в которые была произведена инъекция. В течение нескольких месяцев или даже лет после его введения повторные рентгеновские обследования могут давать информацию о состоянии узлов без дополнительного введения КС. Однако липидол часто вызывает нежелательные побочные реакции (разрыв лимфатического сосуда при незначительном увеличении количества вводимого препарата, его обтурация, микроэмболия легких, мозга и др.). Всвязи с этим его использование ограничено. Поэтому в последние годы исследователи сосредоточили свои усилия на совершенствовании метода непрямой лимфографии, для чего используют неионные РКС.

В результате исследований выяснилось, что контрастные водорастворимые препараты при интратестикулярном введении могут контрастировать лимфатическую систему, позволяют проводить наблюдение функциональной активности и регистрировать морфологические изменения различных отделов лимфатической системы.

Рентгеноскопический контроль позволяет оценить скорость заполнения лимфатических сосудов по ходу лимфотока. Как правило, можно получить четкое контрастирование лимфатических сосудов до уровня II-IV поясничных позвонков. Вполне возможно, что дополнительное введение контрастного препарата позволит контрастировать лимфатическую систему до грудного протока. Весь объем (4-6 мл) контрастного препарата вводится в течение 10-15 секунд. При этом у пациента появляется ощущение дискомфорта в месте введения. В первые 30 секунд контрастируются отводящие сосуды яичка; через 2 минуты выполняются внутритазовые лимфатические сосуды; в течение 5 минут контрастируются паравертебральные лимфатические сосуды до уровня III-IV поясничных позвонков.

На основании полученного опыта обследования больных с водорастворимыми контрастными препаратами по предлагаемой методике можно выделить следующий ряд показаний к непрямой лимфографии с помощью ультрависта:

— опухоли мочевой системы и забрюшинного пространства;

— асциты различной этиологии;

— портальная гипертензия.

Вполне возможна разработка программ по обследованию гематологических больных с целью выявления гиперплазии пораженных лимфоузлов брюшной полости.

Таким образом, методика непрямой лимфографии с помощью неионного КС ультравист позволяет расширить показания к использованию этого препарата для целей визуализации лимфатической системы и проводить диагностику опухолей мочевыделительной системы и органов малого таза, выявлять причины асцитов различной этиологии и портальной гипертензии, а также определять степень нарушения лимфоузлов при онкогематологических заболеваниях.

2.6. АТОМЫ С БОЛЕЕ ВЫСОКИМИ АТОМНЫМИ МАССАМИ, ЧЕМ У ЙОДА, В КАЧЕСТВЕ КОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ

Атомы с более высокими атомными массами, чем у атомов йода, задерживают большее количество рентгеновских лучей. Примерами служат гадолиний, вольфрам и свинец. Предпринимались попытки ковалентно связать эти атомы с органическими молекулами. Однако до сих пор безуспешными остаются попытки синтезирования таких молекул, которые имели бы токсичность столь же низкую, как у атома йода в современных КС. Именно поэтому подобные контрастные препараты до сих пор не введены в клиническую практику. Исключением являются препараты гадолиния (Gd), которые первоначально зарекомендовали себя как высоко эффективные и безопасные КС для МРТ, но оказались также полезными и в качестве диагностических средств, способных поглощать рентгеновские лучи, что особенно важно для пациентов, нуждающихся в РКС, но имеющих противопоказания для использования йодированных препаратов. Гадолиний имеет атомный номер 64 и энергию k-уровня 52 кэВ, а йод - 53 и 33 кэВ соответственно. При использовании гадолиния его способность поглощать рентгеновские лучи увеличивается при повышении напряжения на рентгеновской трубке. Иными словами, чем выше энергия фотонов, тем сильнее способность гадолиния поглощать рентгеновские лучи. При напряжении 73 кВ в экспериментах in vitro гадолиний позволяет получать более высокую контрастность, чем йод, а при снижении указанной величины напряжения в рентгеновской трубке визуализация с помощью йода становится лучше. Для КТ-сканирования максимальная энергия фотонов рентгеновских лучей составляет 120-140 кэВ, а для большинства фотонов она равна 60-70 кэВ, что выше энергии k-уровня Gd. Поэтому ослабление рентгеновских лучей гадолинием приблизительно в 2 раза сильнее, чем йодом. Используемые в клинике препараты МРКС имеют 0,5 молярную (магневист, омнискан, дотарем) и максимально одномолярную концентрацию гадолиния (гадовист 1,0), а часто используемые РКС имеют весовую концентрацию йода - 300 мг I/мл, что соответствует молярной концентрации йода 2,36 М. Следовательно, теоретически одномолярный раствор гадовиста 1,0в неразведенном виде лишь немного должен уступать по своей рентгенопоглощающей способности неразведенному раствору улырависта-300 при высоком напряжении на рентгеновской трубке, что имеет место на компьютерных томографах. При обычных рентгенографических исследованиях максимальная энергия фотонов рентгеновских лучей составляет 70-90 кэВ, и энергия большинства фотонов находится ниже энергии k-уровня Gd (50 кэВ). Вследствие этого ослабление рентгеновского излучения приблизительно одинаково для атомов йода и Gd. Следовательно, контрастирующая способность Gd при КТ выше, чем при других методах рентгеновской диагностики, например, цифровой субтракционной ангиографии (ЦСА). Именно поэтому при использовании препарата Gd в качестве РКС желательно максимально увеличивать значения ускоряющего напряжения рентгеновской трубки (при проведении ЦСА, в частности, желательно, чтобы оно было выше 70 кВ).

Гадовист 1,0 позволяет получать изображение значительно лучшего качества, чем 0,5-молярные гадолинийсодержащие средства. При этом следует отметить, что гадовист 1,0 отличается от других МРКС низкой осмотичностью, низкой вязкостью и наилучшей водорастворимостью, что подтверждается отсутствием изменения показателей клубочковой фильтрации (концентрация и клиренс креатинина), и функции канальцев (выделение с мочой N-ацетил- β-D-глюкозаминидазы, α 1-микроглобулина) у больных с тяжелой патологией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) после проведения у них MP-исследования с помощью гадовиста 1,0 в дозе 0,1 или 0,3ммоль/кг. У этих больных не потребовалось проведения прегидратации, введения диуретиков или проведения гемодиализа, что указывает на высокую безопасность гадовиста 1,0 даже у больных с почечной патологией и другими заболеваниями, в том числе сахарным диабетом. В другом исследовании безопасность гадовиста 1,0 была подтверждена у больных в конечной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. У этих больных гадовист 1,0 в дозе 0,1 или 0,3 ммоль/кг не вызывал изменений гематологических или клинических показателей и эффективно выводился из организма с помощью гемодиализа.

При КТ с препаратами Gd контрастность изображения сосудов всегда выше, чем усиление изображения паренхиматозных органов. Было обнаружено, что введение МРКС в дозе 0,4ммоль/кг 37 больным с противопоказаниями для йодированных РКС (у 27 - аллергические реакции, у 10 - нарушение почечной функции) позволяет значительно сильнее контрастировать легочные артерии, чем при введении в дозе 0,3 ммоль/кг (215 ед. Н по сравнению с 141 ед. Н). При этом большая доза также позволила получить значительно более высокий уровень диагностически значимых ангиограмм (94 %), чем меньшая доза (68 %). Для получения визуализации высокого качества при использовании МРКС необходимо использовать 16-рядные многосрезовые компьютерные томографы. Вводимые дозы МРКС не изменяли функцию почек за исключением ее транзиторного уменьшения клиренса креатинина у одного пациента с диабетической нефропатией (через 3 дня этот параметр вернулся к исходному значению). Кроме того, у больных с непереносимостью йодированных РКС в анамнезе аллергических реакций при введении МРКС не обнаружено. Несмотря на то, что скорость внутривенного введения МРКС достигала 6 мл/сек, никаких сосудистых осложнений также не зафиксировано. Это подтверждает ранее полученные данные о хорошей почечной переносимости гадолинийсодержащих МРКС. Таким образом, гадолинийсодержащие МРКС в дозах 0,3 и 0,4 ммоль/кг позволяют получать высококачественные КТ-ангиограммы сосудистой системы легких в сочетании с 16-рядной КТ-технологией и не вызывают клинически значимых побочных реакций даже у больных с почечной недостаточностью. Имеющиеся результаты клинических исследований позволяют рекомендовать использование гадолинийсодержащих МРКС и в первую очередь гадовиста 1,0 в качестве альтернативы РКС. К преимуществам гадовиста 1,0 среди гадолинийсодержащих МРКС относится не только двукратная концентрация гадолиния, позволяющая получать наибольшее контрастирование зоны интереса, но и наилучшее сочетание физико-химических и фармакологических свойств (вязкости, осмоляльности, общей и местной токсичности), обеспечивающих его превосходную переносимость больными. Поэтому можно утверждать, что гадовист 1,0 расширяет возможности клиницистов для проведения селективной ангиографии, интервенционных вмешательств и КТ-диагностики у больных с непереносимостью к йодированным РКС и остро нуждающихся либо в диагностике, либо в эндоваскулярных хирургических вмешательствах.

2.7. БАРИЕВЫЕ КОНТРАСТНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты сульфата бария содержат взвесь практически нерастворимых частиц сульфата бария размером 0,1-0,3 мм. Отдельные частицы в этой взвеси являются неоднородными агрегатами кристаллов сульфата бария. В качестве добавок взвесь может содержать пектин, сорбитол, агарагар, карбоксиметилцеллюлозу, которые частично связываются с поверхностью частиц и определяют их электрический заряд, а также рН взвеси, ее устойчивость и вязкость. Все эти факторы определяют способность взвеси образовывать осадок, пениться и прилипать к слизистой в ходе исследований с двойным контрастированием. Частицы сульфата бария остаются на кишечных стенках, не абсорбируются из кишечника и, следовательно, нетоксичны. Ионы бария токсичны, но чрезвычайно маленькое их количество, находящееся в растворенном виде во взвеси бария, которое может быть абсорбировано кишечником, рассматривается как не имеющее практического значения.

Сульфат бария применяется в двух формах. Первая - порошок, смешиваемый с водой перед использованием. Вторая - готовая к использованию взвесь для специальных диагностических целей (исследование пищевода, желудка, кишечника).

Для исследований с двойным контрастированием (когда сульфат бария покрывает слизистую тонким слоем и кишечный просвет раздувается воздухом) используется взвесь с высокой плотностью (2,0-2,5 г сульфата бария/мл взвеси).

2.8. КОНТРАСТНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ

На заре использования МРТ считалось, что естественная контрастность между различными мягкими тканями исключает необходимость применения контрастных веществ. Вскоре было обнаружено (так же, как и при компьютерной томографии), что разница в сигналах между различными тканями, то есть контрастное разрешение на МРизображениях, может быть улучшено различными КС. Сейчас магнитно-резонансные контрастные средства (МРКС) представляют собой неотъемлемую часть клинической лучевой диагностики, так как позволяют значительно увеличить объем диагностической информации.

Для придания контрастирующего эффекта в состав почти всех соверменных МРКС входит редкоземельный элемент гадолиний. Атомы гадолиния обладают особыми магнитными свойствами, которые позволяют изменять магнитные свойства окружающих атомов и молекул. Парамагнитные КС преимущественно влияют на Т1-взвешенные изображения.

Токсичность неорганического Gd в первом препарате для МРТ магневисте (производства фирмы «Шеринг АГ») снижена в 10 раз благодаря тому, что его атомы окружены хелатным комплексом диэтилентриамидпентауксусной кислоты (ДТПА). Этот комплекс очень прочный и в неизмененном виде он быстро выделяется из организма. Фармакокинетика его сходна с йодсодержащими КС для экстрацеллюлярного пространства. Препарат вводят внутривенно в дозе 0,1-0,3 мл/кг. Токсичность очень низкая, частота аллергических реакций меньше, чем при применении не только ионных, но и неионных йодсодержащих РКС.

Начиная с 1988 года магневист остается наиболее часто используемым препаратом при проведении МРТ. Он был первым МРКС, разрешенным для применения у детей, включая новорожденных; для введения в тройной болюсной дозе и для проведения магнитно-резонансной МР-ангиографии (МРА). Как следует из табл. 7, среди 0,5-молярных МРКС магневист имеет преимущество в том, что обладает наименьшей способностью связываться с белками и, следовательно, наилучшей переносимостью и наибольшей релаксирующей способностью. Наихудшей термодинамической стабильностью обладает омнискан, что определяет его способность вызывать псевдогипокальциемию.

В основе улучшения контрастирования патологического очага магневистом лежат патофизиологические механизмы, связанные с нарушением сосудистой проницаемости, либо с изменением кровотока, либо с индукцией ангиогенеза. Именно поэтому магневист позволяет получать отличную визуализацию метастазов опухолей в головном мозге (метастазы не имеют гематоэнцефалического барьера, в норме не проницаемого для внеклеточных МРКС), злокачественных опухолей в разных частях тела (такие образования имеют как большее число сосудов, так и сосуды с повышенной проницаемостью, что приводит к более быстрому накоплению и более быстрому вымыванию МРКС), Рубцовых тканей (в них увеличено внеклеточное пространство и больше накапливается МРКС) и т. д. Как правило, объем диагностической информации, получаемый с помощью МРКС, можно значительно увеличить, изучая процесс контрастирования в динамике.

Таблица 7. Сравнение физико-химических и биохимических свойств современных внеклеточных МРКС

Названия

Магневист

Дотарем

Омнискан (гадодиамид) 0,5 моль/д

Гадовист 0,5 гадобутрол) моль/л

Гадовист 1,0 (гадобутрол) моль/л

препаратов

Свойства

(гадопентетата димеглюмина) 0,5 моль/л

(гадотерат меглюмина) 0,5 моль/л

Термодинамическая стабильность (log К)

22,5

25,4

16,9

21,8

21,8

Т1- релаксирующая активность в плазме, 0,47 Т, л/мМ • сек

4,8

3,8

4,4

5,6

5.6

Вязкость (мпаскаль сек при 37 °С)

2,9

2,0

1,4

1,4

4,96

Осмоляльность (осмомоль/кг Н₂0 при 37 °С)

1,96

1,35

0,65

0,557

1,60

Связывание с белками, %

2,1

2,7

2,7

Высвобождение гистамина I₅₀(ммоль/л)*

11О

11О

> 250

> 250

Примечание. * Величина I соответствует значению концентрации МРКС, при которой высвобождается 50 % всего внутриклеточного гистамина; то есть чем больше эта величина, тем меньшей гистаминвысвобождающей активностью

Современные сверхбыстрые импульсные последовательности позволяют в непрерывном режиме следить за изменением интенсивности сигнала в зоне интереса и делать однозначные выводы не только о природе патологии, но и васкуляризации некоторых опухолей, а также прогнозе развития заболевания.

Высокая эффективность применения магневиста при метастатическом поражении головного мозга, главным образом, связана с возможностью выявлять мельчайшие (до 5 мм) очаги, в том числе расположенные субтенториально, визуализация которых без контрастного усиления или с помощью компьютерной томографии практически невозможна. При этом в большей части случаев удается изучить структуру и состояние контуров опухолевых узлов, а также ограничить их от зоны отека. Для внемозговых опухолей, среди которых чаще всего встречаются менингиомы и невриномы, характерна высокая интенсивность контрастного усиления.

По мере развития MP-техники и внедрения в практику ультраскоростных программ сканирования в нейрорадиологии и при исследовании внутренних органов широкое распространение получила динамическая контрастная МРТ с использованием болюсного введения магневиста. При этом установлено, что с помощью данной методики могут быть получены ценные данные для дифференциации различных опухолей, а также определения степени их злокачественности.

Чрезвычайно ценные данные могут быть получены при введении магневиста больным с рецидивами или продолженным ростом опухоли, когда на фоне послеоперационных изменений рубцовоспаечного характера не представляется возможным решить вопрос о наличии или отсутствии опухолевого поражения.

В настоящее время магневист успешно применяется не только при опухолевых поражениях, но также при некоторых других заболеваниях центральной нервной системы: аденомах гипофиза, рассеянном склерозе, артериовенозных мальформациях, васкулитах и др. Установлено, что при макроаденомах контрастное усиление позволяет составить более точное представление о взаимоотношениях аденомы с параселлярными структурами и внутренними сонными артериями, выявить инвазию кавернозного синуса. Повышение интенсивности сигнала в микроаденомах после введения магневиста происходит медленнее, чем в неизмененных отделах гипофиза. Поэтому в первые 30-90 секунд (при динамическом контрастировании) микроаденомы отображаются в виде гипоинтенсивного очага значительно отчетливее, чем до контрастного усиления.

Применение контрастного усиления при рассеянном склерозе в настоящее время входит во все протоколы обследования данной категории больных. Введение магневиста по эффекту усиления бляшек позволяет уверенно говорить об активности патологического процесса, что имеет большое значение для коррекции проводимой терапии и оценки ее эффективности. Ценная информация может быть получена при введении магневиста больным с дегенеративным поражением позвоночника. Так, внезапно развившаяся дорсальная грыжа диска часто сопровождается эпидуритом, который обнаруживается по усилению интенсивности сигнала от прилегающих к ней тканей. После хирургических вмешательств нередко возникают проблемы при дифференциальной диагностике рецидива грыжи и изменений рубцово-спаечного характера. В этих условиях эффект усиления свидетельствует в пользу рубцового процесса, а «краевое» усиление - в пользу сочетания грыжи с Рубцовыми изменениями.

Весьма перспективным оказалось применение магневиста в диагностике инвазивного рака молочной железы. Показано, что динамическая МРТ с контрастированием магневистом является высокочувствительным методом диагностики рака, фиброаденом и кистозно-фиброзных мастопатии. Недавно опубликованы результаты фундаментального исследования, направленного на сопоставление данных контрастной Т1-взвешенной трехмерной MP визуализации (внутривенное болюсное введение магневиста в дозе 0,2 ммоль/кг в течение 30 секунд с последующим введением 20 мл физиологического раствора), и данных оценки классических факторов диагноза и прогноза рака молочной железы (размер и морфология опухоли, гистология, состояние лимфатических сосудов, экспрессия эстрогенных рецепторов, онкобелка с-еrbВ-2, супрессора опухоли белка р-53 и маркера пролиферации Ki-67) у 93 женщин. Оказалось, что имеет место сильная корреляция между контрастным усилением по периферии (вид кольца), скоростью достижения максимального контрастирования, скоростью его исчезновения и морфологическим (гистопатологические изменения), иммуногистохимическим (показатель Ki) и биохимическим (отрицательный статус эстрогенных рецепторов) параметрами. Проведенный корреляционный анализ позволил заключить, что динамическая МРТ с магневистом позволяет не только дифференцировать доброкачественные опухоли молочной железы от злокачественных, но также сделать вывод о степени злокачественности новообразования и прогнозировать его развитие. Иными словами, МРТ с контрастированием из дополнительного метода в маммологии превращается в один из самых информативных.

Другой перспективной областью применения МРТ как неинвазивного диагностического метода с магневистом является МРА - визуализация кровеносных сосудов. С его помощью без применения катетеров можно визуализировать сосуды практически всех анатомических областей и диагностировать такие заболевания сосудов, как сужения (стенозы), патологические расширения (аневризмы) или мальформации (шунты). Для проведения контрастной МРА магневист (0,1-0,2мл/кг) вводят внутривенно со скоростью 1-2 мл/сек. При этом у больных с заболеваниями аорты контрастная МРА позволяет оценить максимальный диаметр аневризмы, степень пристеночного тромбирования, проксимальное распространение аневризмы и ее соотношение с почечными артериями, распространенность зоны поражения на подвздошные артерии, а также состояние устьев почечных артерий. Кроме того, контрастная МРА дает возможность определить протяженность окклюзии сосуда, изучить сосудистую анатомию выше и ниже окклюзии, оценить коллатеральное кровообращение, неровности стенки сосуда. МРА с магневистом при проведении вено-портографии позволяет одновременно визуализировать воротную вену, брюшную аорту и ее ветви. Отсутствие артефактов, лучевой нагрузки и неинвазивность делают МРА с магневистом методом выбора для диагностики поражений основного ствола и главных ветвей воротной вены, а также портальной гипертензии. Этот метод сегодня успешно конкурирует с классической рентгеновской ангиографией.

Магневист оказался весьма полезным в обнаружении инфарктов миокарда. В сравнении с традиционными методами, такими как рентгенография, КТ-сканирование или ультразвук, МРТ дает возможность более точно выявить различия между теми или иными структурами миокарда.

На первых этапах развития МРТ сердца магневист вводили в основном для получения информации о характере повреждений. Постепенно спектр показаний к использованию МРКС в кардиологии значительно расширился. Введение магневиста сейчас необходимо для диагностики ишемической болезни сердца, миокардита, визуализации коронарных артерий и особенно шунтов с помощью МРангиографии. Последний метод все чаще используют при диагностике врожденной патологии.

Внедрение МРТ с контрастным усилением значительно увеличило качество диагностики острой и хронической ишемии миокарда. Преимущество такого метода заключается в том, что он позволяет судить о его гемодинамических последствиях стенозов. Кроме того, такое исследование может также включать регистрацию изображения в более поздние периоды после введения МРКС, позволяя выявлять «молчащие» инфаркты или определять размеры инфаркта.

МРТ с контрастным усилением можно использовать при инфаркте миокарда для определения точного размера инфаркта. Через 15 минут после введения МРКС контрастирование позволяет выявлять участки некроза и рубцовых изменений. Согласно экспериментальным исследованиям МРКС накапливаются именно в рубцовой ткани, образующейся после инфаркта. Причиной этого является изменение кинетики биотранспорта МРКС и увеличение внеклеточных пространств. Кроме выявления локализации и размеров патологии, МРТ также позволяет дифференцировать субэндокардиальный инфаркт от его трансмуральной формы. MP-ангиография с контрастным усилением дает возможность определить проходимость шунтированных сосудов сердца с точностью 95 %. Даже если не удается надежно определить стенозирование шунта, данный метод позволяет оценить функциональную способность шунта при его комбинации с исследованием перфузии миокарда.

Более полную информацию о различных аспектах клинического применения магневиста можно найти в 4-м издании монографии «Магневист» (Felix R. et al., 2001). В ней, в частности, приведены подробные сведения о клиническом опыте применения магневиста для диагностики новообразований различной локализации, заболеваний головного мозга, включая перфузионные исследования, спинного мозга, позвоночника, шеи и лица, органов грудной клетки, сердца, печени, поджелудочной железы, прямой кишки, почек и надпочечников, мочевого пузыря, брюшной полости, матки, простаты, опорно-двигательного аппарата, костного мозга, суставов, а также для проведения трехмерной MP-ангиографии артерий всего тела и при интервенционных мероприятиях.

Имеющийся опыт применения магневиста свидетельствует о его высокой диагностической ценности, способности выявлять даже небольшие клинически неопределяемые патологические изменения в тканях (опухоли, участки ишемии, воспаления, изменения в сосудистой системе) на ранних стадиях заболеваний, в том числе в случаях, имеющих жизненно важное значение, оптимизировать комплекс лечебных мероприятий и контролировать процесс лечения. Как за рубежом, так и в России магневист признан «золотым стандартом» для целей контрастирования при проведении МРТ.

В будущем в соответствии с развитием МР-технологий, требующих введения больших доз МРКС, преимуществами будет обладать первое в мире 1молярное МРКС - гадовист 1,0, которое в настоящее время уже разрешено МЗ РФ для клинического применения.

Гадовист 1,0 содержит в качестве активной субстанции гадобутрол в концентрации 1,0 моль/л, что соответствует двукратному повышению количества гадолиния в единице объема по сравнению с другими современными гадолинийсодержащими контрастными средствами в концентрации 0,5 моль/л.

Парамагнитные (иными словами - контрастирующие) свойства гадобутрола выше других существующих внеклеточных МРКС на 14-27 %.

Уникальность молекулы гадобутрола состоит еще и в том, что, несмотря на двойную концентрацию, гадовист 1,0 имеет значения осмоляльности и вязкости, которые находятся в пределах, соответствующих хорошей переносимости для внутривенных контрастных средств. Из всех МРКС только гадовист 1,0 имеет официально зарегистрированное показание MP-ангиографии. Поэтому гадовист 1,0, как единственный 1-молярный препарат, представляет собой препарат выбора для выявления мелких опухолей, метастазов и очагов рассеянного склероза, а также проведения ангиографии и перфузионных исследований.

Основные преимущества гадовиста 1,0:

— единственный Gd-хелатор с концентрацией 1,0ммоль/мл (остальные = 0,5ммоль/мл или ниже);

— несмотря на высокую концентрацию, имеет относительную низкую осмоляльность (1,6 осмоль/кг при 37 °С) и вязкость (4,96 мпаскаль/сек при 37 °С);

— даже при нарушении ГЭБ не провоцирует неврологические осложнения;

— не изменяет уровень креатинина в крови и легко может быть выведен из организма с помощью диализа;

— не изменяет значения гемодинамических параметров/ЭКГ;

— легко вводится в вену со скоростью до 5 мл/сек в дозах до 0,5 ммоль/кг;

— при любой напряженности магнитного поля лучше контрастирует очаги новообразований, воспалений, патологических изменений в сердечно-сосудистой или мочевыделительной системах благодаря повышенной релаксирующей активности и лучшей диффундирующей способности.

Полученный клинический опыт применения первого в мире 1-молярного магнитно-резонансного контрастного препарата гадовист 1,0 свидетельствует о том, что у врачей появились новые возможности в диагностике заболеваний ЦНС, периферических сосудов и опухолевых новообразований. Благодаря преимуществу, заключающемуся в меньшем объеме вводимой дозы, двукратная концентрация гадолиния значительно повышает точность MP-диагностики при получении изображения кровоснабжения тканей при первом пассаже и выявлении мелких повреждений, трудно контрастируемых обычными средствами, то есть в тех случаях, когда выявление или исключение дополнительных очагов поражения может повлиять на проводимое лечение или врачебную тактику.

Таким образом, гадовист 1,0 делает лучевую диагностику по своей специфичности и чувствительности практически стопроцентной. Получив первые обнадеживающие результаты успешного применения гадовиста 1,0 в клинике, специалисты в обозримом будущем ожидают придания им мощного импульса дальнейшего развития лучевой диагностики по аналогии с тем, как это было 15 лет назад после создания магневиста.

Вместе с тем продолжается работа над новыми органотропными МРКС, некоторые из которых (например, резовист, примовист) уже внедрены в практику, а также МРКС, длительно находящимися в кровеносном русле (вазовист), которые позволяют не только неинвазивно выявлять любые сосудистые патологии, но и проводить все необходимые внутрисосудистые оперативные вмешательства под визуальным контролем.

В России из названных препаратов первым ожидается появление примовиста, который представляет собой лекарственную форму активной субстанции - динатрия гадоксетиновой кислоты в виде прозрачного готового к применению раствора в концентрации 0,25 моль/Gd/л с низкой вязкостью, относительно низкой осмоляльностью и высокой стабильностью in vitro и in vivo. При разработке примовиста была поставлена цель: создание нового препарата, который бы наряду с сохранением высокой чувствительности и точности, свойственных современным контрастным средствам для КТ и МРТ, позволил бы улучшить качество получаемой информации в отношении уточнения особенностей выявленных повреждений и их картирования в печени при проведении всего лишь одной диагностической процедуры. Успех реализации этой задачи оказался возможным благодаря уникальным фармакокинетическим свойствам препарата после его болюсной инъекции: 50% от введенной дозы элиминирует через мочевыделительную систему, а 50% - посредством желчевыделительных путей.

Примовист, аналогично внеклеточным контрастным средствам, содержащим хелат Gd, быстро распределяется в кровеносном русле. Элиминация из крови и организма в неизменном виде происходит быстро. Примовист полностью элиминирует из организма в течение 24часов как с мочой, так и с калом. Благодаря этоксибензильной группе примерно 50 % от введенной дозы примовиста избирательно поглощается гепатоцитами посредством анионного транспортера, присутствующего на их плазматической мембране, и в последующем выделяется желчной системой. Несмотря на то, что примовист вследствие специфического поглощения временно находится внутри клеток (гепатоцитов) клинически значимых изменений в активности печеночных ферментов (например, аланинтрансаминазы или аспартатаминотрансферазы) или ферментов маркеров статуса желчной системы (например, щелочной фосфатазы или гамаглутамилтрансферазы) в сыворотке не наблюдается. Следовательно, переход примовиста через клетки печени и последующая экскреция с желчью не сказываются на энергетическом метаболизме и/или функции гепатоцитов.

В злокачественных опухолях присутствует мало «функционирующих» гепатоцитов или их нет совсем. Поэтому примовист в них не накапливается, что увеличивает контрастность между опухолью (темная) и окружающая нормальной тканью печени (яркая). Доброкачественные образования (например, очаговая узловая гиперплазия) даже сильнее подвергаются контрастному усилению, чем окружающая нормальная ткань печени, то есть становятся гиперинтенсивными.

Наличие двух путей элиминации примовиста - через мочевые и желчные пути - это преимущество для пациентов с нарушенной функцией печени или почек. При проведении доклинических исследований, когда один из путей избирательно блокировался, оставшийся интактным путь экскреции компенсировал недостаточность другого, создавая условия полной элиминации в течение 72часов. Кроме того, исследования с применением гемодиализа in vitro показали, что гемодиализ позволяет удалять примовист из кровеносного русла, когда это необходимо, что дает возможность применять примовист даже у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции.

Примовист имеет особые преимущество при выявлении повреждений с диаметром <1 см. По сравнению с визуализацией, получаемой с помощью МРТ до контрастирования и КТ, с его помощью можно значительно повысить точность диагностики при решении вопроса о наличии или отсутствии патологического очага. Примовист увеличивает контрастность MP визуализации относительно простым способом с минимальной инвазивностью - вся диагностическая процедура занимает мало времени и легко осуществима в отделении лучевой диагностики.

Высокая достоверность диагностики, достигаемая с помощью примовиста, вследствие получения информации во время ранней (артериальная, портовенозная) и поздней (гепатоцитарная) фаз визуализации позволяет правильно спланировать лечение пациента без использования более инвазивных методов, таких как биопсия или хирургическое вмешательство.

Примовист позволяет оценить состояние сосудистой системы печени (при первичном пассаже), давая возможность ответить на несколько диагностических вопросов при проведении лишь одной процедуры.

Примовист - это безопасный и хорошо переносимый препарат, позволяющий радиологам с уверенностью предложить пациентам безопасный и удобный метод диагностики. При использовании примовиста вся диагностическая процедура, включающая до- и постконтрастное Т1- и Т2взвешенное сканирование, длится 20-30 минут. Это заметно уменьшает стоимость диагностики и потребность в медицинском персонале, увеличивая пропускную способность отделения.

Таким образом, примовист объединяет в себе способность избирательно визуализировать печень с быстротой элиминации и прекрасной переносимостью после внутривенного болюсного введения.

Несомненно, в ближайшие годы мы будем свидетелями продолжения истории создания контрастных средств и внедрения новейших специфических контрастных средств для визуализации кровеносного русла, лимфатических узлов, опухолевых образований и других патологических очагов внутренних органов.

Познавательные статьи:



Алгоритмические операторы Matlab

Конструирование и порядок расчёта дорожной одежды

Исследования учёных: почему помогают молитвы?

Почему терпят неудачу многие предприниматели?