Индукция и ингибирование биотрансформации лекарственных средств

↑

⇐ ПредыдущаяСтр 13 из 13

· Вещества-индукторы увеличивают активность ферментов и ускоряют биотрансформацию, а вещества-ингибиторы ее замедляют.

· индукторы это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации:

o противоэпилептические средства (фенобарбитал, бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин),

o анксиолитики,

o препараты глюкокортикоидов,

o антибиотики (гризеофульвин, рифампицин).

· Индукторы биотрансформации содержатся в продуктах питания, это фитонцид чеснока аллилсульфид, биологически активные вещества имбиря, черного перца, куркумы и некоторых сортов меда.

· Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, анксиолитики) активируют транскрипцию генов, синтез белков, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию ЭПР, улучшают биоэнергетику, уменьшают проницаемость мембраны лизосом.

· Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав табачного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержания компонентов ЭПР.

· Индукторы могут селективно ускорять синтез изоферментов цитохрома Р450. Например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин увеличивают синтез изофермента 3А4. Возможна также индукция ферментов конъюгации - глюкуронилтрансферазы и глутатион-S-трансферазы. Под влиянием индукторов биотрансформация ускоряется в 2-4 раза.

· При назначении лекарственных средств со свойствами индукторов необходимо учитывать их нежелательные эффекты и опасность развития фармакологической несовместимости. Индукторы ускоряют метаболизм витаминов D, K, фолиевой кислоты с опасностью развития соответственно рахитоподобной остеопатии, кровотечения и макроцитарной анемии.

· Индукторы вызывают привыкание и несовместимость с лекарственными средствами, в элиминации которых преобладает метаболический клиренс.

· Индукторы цитохрома Р450 могут увеличивать продукцию свободных радикалов и электрофильных интермедиатов, образующих ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. Токсические вещества активируют перекисное окисление липидов, повреждают мембраны гепатоцитов и других клеток, вызывают образование неантигенов, мутагенез и канцерогенез.

· Ингибиторы биотрансформации обратимо или необратимо уменьшают активность изоферментов цитохрома Р450 и глюкуронилтрансферазы. Свойствами ингибиторов обладают антидепрессанты, фторхинолоны, антибиотики хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин, противоопухолевые средства, флавоноиды грейпфрута, лайма и помело. Стакан сока грейпфрута способен уменьшать клиренс блокатора кальциевых каналов нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной гипотензией и тахикардией.

· Ингибиторы холинэстеразы, уменьшая активность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы), усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (прокаина, тетракаина) и других сложных эфиров. Ингибитор альдегиддегидрогеназы дисульфирам пролонгирует токсическое действие ацетальдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

· Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез.

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

· В почках лс подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции.

· В клубочках почек хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа.

· Лекарственные средства с молекулярной массой 60 кДа не фильтруются.

· Скорость клубочковой фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления плазмы и давления в капсуле клубочка.

· Фильтрация замедляется при воспалительных и дегенеративных изменениях в клубочках, ухудшении почечного кровотока вследствие спазма почечных артерий, сердечной недостаточности, сосудистого коллапса, шока.

· Растворимые в липидах лекарственные средства фильтруются легче, чем водорастворимые, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

· В канальцах нефрона растворимые в липидах лекарственные средства реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства со свойствами слабых кислот всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи, лекарства группы слабых оснований - при щелочной реакции (табл. 4.1). В норме кислотность мочи составляет 4-6.

В проксимальных извитых канальцах лекарственные средства секретиру-ются с помощью транспортеров органических анионов и катионов. У человека функционируют 36 белков-транспортеров. В щеточной каемке нефроцитов локализован гликопротеин Р.

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-транспортерами.

· Это имеет клиническое значение, если секреции подвергается более 80% лекарства, у больного замедлена клубочковая фильтрация или нарушена реабсорбция.

· Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты.

· Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемиюи может спровоцировать обострение подагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой уменьшены по сравнению с соответствующими показателями у взрослых.

· Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие небольшого количества нефронов и незрелости транспортных систем почек. Секреция лекарственных средств в полной мере формируется только с 8 мес жизни.

· В пожилом возрасте развивается атеросклероз сосудов почек, на 30% снижается количество функционирующих нефронов, уменьшаются скорость клубочковой фильтрации и активность канальцевой секреции. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств: ацетилсалициловой кислоты, дигокси-на, антиаритмического средства прокаинамида, цефалоспоринов, аминогликозидов.

· Установлены гендерные различия экскреции лекарственных средств. У женщин ниже активность гликопротеина Р. Во время беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток становится вдвое интенсивнее, скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70%. Появляется тенденция к повышению рН первичной мочи.

· Скорость экскреции лекарственных средств значительно меняется при гемодиализе и перитонеальном диализе.

o Например, период полуэлиминации фенобарбитала при тяжелой почечной недостаточности достигает 115 ч, а при гемодиализе он снижается до 8 ч.

o Лекарственные средства с низкой молекулярной массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы (гепарин натрия, ванкомицин) элиминируются в незначительных количествах. Эффективность диализа невелика для жирорастворимых веществ, лекарств с большим объемом распределения (дигоксина) и веществ, связанных с белками и липидами плазмы.

ДРУГИЕ ПУТИ ЭКСКРЕЦИИ

· В полость желудка выделяются лекарственные средства со свойствами оснований, например морфин.

· Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза*, ионы) и активной секреции при участии гликопротеина Р (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин , эритромицин).

· Концентрация в желчи этих лекарственных средств в 10-100 раз выше, чем в плазме. Глюкурониды лекарственных средств после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтеро-гепатической циркуляции.

· С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (этанол, средства для ингаляционного наркоза).

· Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и оказывают отхаркивающее действие.

· Слюнными и потовыми железами экскретируются йодиды, бромиды, препараты железа, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи экскретируемыми веществами: при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь - бромодерма.

· Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения, при повышенном выделении пота может развиться гипохромная анемия.

· Через слезные железы выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое применение в офтальмологии.

· При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Молоко имеет слабокислую реакцию (рН 6,5-7,0), поэтому эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера. Они могут накапливаться в молоке. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез - простая диффузия. Молоко представляет собой жировую эмульсию, поэтому растворимые в липидах лекарственные средства концентрируются в жировой фракции.

· Прием многих лекарственных средств противопоказан при грудном вскармливании из-за опасности токсического действия на ребенка. Кроме того, лекарства даже в малой концентрации в молоке могут вызывать у детей аллергические реакции.

[1] инте

Познавательные статьи:



Коммуникативные барьеры и пути их преодоления

Рынок недвижимости. Сущность недвижимости

Решение задач с использованием генеалогического метода

История происхождения и развития детской игры