Индивидуальные особенности биотрансформации

↑

⇐ ПредыдущаяСтр 11 из 13Следующая ⇒

Восстановление

· Восстанавливаются альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты.

· Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются в анаэробных условиях нитроредукции.

· Промежуточные продукты этой реакции - нитрозо-и гидроксиламиносоединения.

· В печени функционируют микросомальная и цитоплазматическая нитроредуктазы, в кишечнике - бактериальная нитро-редуктаза.

Гидролиз

· Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов.

· Реакции гидролиза протекают в цитозоле и ЭПР гепатоцитов и эпителия кишечника, а также в крови при участии эстераз и амидаз.

· При гидролизе молекулы лекарственных средств распадаются на фрагменты, которые могут (чаще только один из фрагментов) проявлять фармакологическую активность.

· применяют пролекарства, активируемые гидролазами.

o Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II олмесартана медоксомил и азилсартана медоксомил в кишечнике гидролизуются с образованием соответственно олмесартана и азилсартана.

o Антикоагулянт непрямого действия дабигатрана этексилат при участии карбоксиэстераз плазмы и печени гидролизуется в активный дабигатран.

РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ

· наибольшее значение имеет глюкуронирование - присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой.

Глюкуронирование катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи

· O-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и экскретируются с мочой и желчью. После экскреции с желчью глюкурониды под влиянием β-глюкуронидазы кишечных бактерий превращаются в исходные липофильные вещества, затем всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции. В энтерогепатическую циркуляцию вовлекаются стероидные гормоны, дигоксин, хлорамфеникол.

Сульфатирование-перенос неорганического сульфата с З'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу алифатических спиртов и фенолов при участии цитозольного фермента сульфотрансферазы. Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах - глюкурониды.

При ацетилировании ацетил-радикал переносится с коэнзима А (КоА) на молекулы аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Реакцию катализирует ацетилтрансфераза цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и медленно элиминируются.

Метилирование - перенос метила с S-аденозилметионина на лекарственное средство при участии метилтрансферазы. Это единственная реакция конъюгации, в которой не образуются полярные метаболиты. В реакциях конъюгации могут образовываться токсические метаболиты: N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез и канцерогенез

К моменту рождения могут окисляться многие химические соединения, хотя активность ферментов биотрансформации у детей составляет только 20-80% активности у взрослых. Активность изофермента 3А4 у новорожденных составляет 10%, у детей в возрасте 5 лет - 25% активности у взрослых. Реакции конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами в полной мере включаются в метаболизм лекарственных средств только к концу первого года жизни ребенка. У новорожденных функционирует атипичный изофермент 3A7, преобладают реакции метилирования: теофиллин превращается в кофеин.

В пожилом возрасте метаболическая трансформация лекарственных средств (про-пранолола, анксиолитиков, антидепрессантов) замедляется вследствие уменьшения на 18-25% массы паренхимы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока, низкой активности цитох-рома Р450. Реакции глюкуронирования обычно не нарушаются. У пожилых возможны качественные изменения реакций биотрансформации. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - его окисление.

У женщин выше, чем у мужчин, активность изофермента 3А4, поэтому значительно быстрее элиминируются его субстраты: эритромицин, верапамил. Эстрогены ингибируют изоферменты 1A2 и 2D6, что замедляет инактивацию антипсихотического средства клозапина. В печени женщин медленнее протекает конъюгация салициловой кислоты с глицином.

Во время беременности биотрансформация ряда лекарственных средств (фенитоина, гидрокортизона) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р450 и глюкуронилтрансферазу.

· пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения лекарственных средств, усиление почечной экскреции.

При голодании окислениелекарственных средств тормозится,

· возникает дефицит цитохрома Р450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени.

· реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ - метионина, холина, витамина B₁₂ - сопровождается нарушением биотрансформации из-за жировой дистрофии печени.

· Полиеновые жирные кислоты, витамины А, В₁, С и Е активируют биотрансформацию. Углеводы стимулируют глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты - сульфатирование.

· В состав табачного дыма входят как индукторы, так и ингибиторы биотрансформации. Кадмий и полициклические углеводороды повышают активность изоферментов 1А1 легких и 1А2 печени, а оксид углерода, акролеин и синильная кислота замедляют реакции биотрансформации.

Познавательные статьи:



Организация работы процедурного кабинета

Статус республик в составе РФ

Понятие финансов, их функции и особенности

Сущность демографической политии