Гистологические типы опухолей.

Частота возникновения опухолей из тканей различных видов зависти от интенсив­ности их пролиферации и регенерации.

Регенерация - восстановление утраченных тканей и органов может быть физио­логической и патологической. Если физиологическая - процесс постоянного восстановле­ния эпителия и других клеток организма, то патологическая регенерация связана с вос­становлением тканей после их повреждения.

В регенерирующей ткани образуются вещества, стимулирующие размножение кле­ток - продукты повреждения, протеазы, полипептиды. Выявлено и стимулирующее дей­ствие продуктов распада лейкоцитов (трефоны). Важное значение в регенерации имеет нервная трофика, физиологическое соотношение гормонов, влияние температурного фактора, адекватного обеспечения аминокислотами, витаминами.

Лучше регенерируют и наиболее интенсивно делятся эпителиальная и соедини-тельная ткани, слабее мышечная. В нервной ткани высокая регенерационная способность отмечается только у нейроглии. Поэтому чаще всего, в 95% всех случаев, возникают опу­холи эпителия (раки, аденомы и др.), опухоли белой крови - лейкозы (соединительная ткань).

По распространенности чаще всего возникают злокачественные новообразования легких (13-16%), простаты (32%), молочных желез (32%), кишечника (12-13%).

В каком-то смысле опухоль - это расплата за хорошую регенерацию повреждений.

Предрак - патологическое состояние, характеризующееся длительным существо­ванием атрофических, дистрофичесих и пролиферативных процессов, которые предшест­вует злокачественной опухоли и в большом числе случаев с наростающей вероятностью в нее переходит.

Выделяют облигатные формы перехода в злокачественные (пигментная ксеродер-ма и дерматоз Боуэна) и факультативные формы - необязательного перехода.

Часто предраки сочетаются с длительно текущей воспалительной пролиферацией, причем сопровождающейся атрофией и дистрофией.

Частота возникновения злокачественных опухолей растет с возрастом («болезнь пожилых»), хотя нередки случаи их появления в относительно раннем и даже детском и младенческом возрасте. Если учесть то обстоятельство, что клиническим проявлениям опухоли предшествует очень длительный, занимающий годы и десятилетия латентный период, то вполне вероятно предположение, что неопластические «ростки» на разных ста­диях формирования присутствуют в любом организме: в молодом организме - в меньшем числе и менее продвинутые, в пожилом - в большем числе и более «зрелые». С этой точки зрения, имеет право на существование мнение о неизбежности опухолевого перерождения - просто «не каждый доживает до своего рака».

Канкрофилия - увеличение вероятности развития опухоли в зрелом и старческом возрасте.

После 40 лет заболеваемость новообразованиями растет в геометрической прогрес­сии.

II. Этиология опухолей. Теории канцерогенеза. Условия возникновения опухолей (факторы риска).

1) Дурные привычки

• Табакокурение (около 90% случаев рака легкого - наиболее частой формы рака у мужчин, 5% общей медицинской смертности); смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

• Чрезмерное употребление алкоголя (опухоли желудка, полости рта, глотки, пече­ни), вместе с курением дает кумулятивный эффект (синканцерогенез),

• Факторы питания: диета, богатая жирами животного происхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых расти­тельных волокон, с высокой концентрацией нитратов и пестицидов способствует новообразованиям; напротив, диета, включающая овощи, фрукты и витамины (С, А, р-каротин), оказывает защитный эффект.

• Многочисленные случайные половые связи (промискуитет), повышающие вероят­ность опухолей с вирусной этиологией (например, инфицирование вирусом папил­ломы человека при раке шейки матки).

• Чрезмерный загар (высокий риск возникновения меланом, особенно у лиц с пони­женной способностью к образованию меланина - у голубоглазых блондинов).

2) Условия труда - около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудо­
вой деятельности, являются предположительно канцерогенными (анилиновое произ­
водство, производство асбеста, асфальта и т.д.).

Классическим примером профессионального рака является описанный в 1897 г. рак мошонки у трубочистов в Лондоне.

3) Экологические факторы - к их числу относятся загрязнение водоемов и атмосферы
промышленными отходами, содержащими канцерогены и радиоактивные соединения;
загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами; строительство промыш­
ленных зданий и жилых помещений с использованием материалов, содержащих кан­
церогенные вещества (радон, фенолы и т.п.).

Канцерогенез (бластомогенез) - это процесс возникновения опухолей.
Канцерогены (канцерогенные или бластомогенные факторы) - это все факторы,
вызывающие опухоли.

Коканцерогены - это агенты, усиливающие действие канцерогенов, но сами не вызывающие опухоли или вызывающие их крайне редко (например, лечение глюкокор-тикоидами и иммунодепрессантами).

Синканцерогены - это совместно действующие канцерогены с возможным потен­цированием эффектов.

Проканцерогены (преканцерогены) - соединения, которые могут превращаться в канцерогены в организме (например, нитриты и нитраты под влиянием НС1 желудка пре­вращаются в нитрозамины; полициклические ароматические углеводороды эндогенно превращаются в эпоксиды).

Теории канцерогенеза. I. Вирусно-генетическая теория Зильбера объясняет развитие опухолей под воздейст­вием биологических канцерогенов - вирусов.

На сегодняшний день существует три «доказанных» онковируса:

• ДНК-вирус Эпштейн-Барра (вызывает лимфому Беркитта и рак носоглотки или на-зофарингеальный рак);

• вирус паппиломы человека (вызывает рак шейки матки);

• ретровирус Human - N - leukemia virus, НТLV-1 (вызывает Т-клеточный лимфолей-коз).

• ретровирус Human - N - leukemia virus, НТLV-3 (вызывает предположительно сарко­му Калоши);

• вирус гепатита В (вызывает предположительно рак печени).

ДНК-вирусы могут сразу внедряться в геном, начиная разрушительную работу, инициируя некотролируемое деление и др.

РНК-вирусы (онкорновирусы), чаще всего это ретровирусы, имеющие фермент об­ратная транскриптаза (синтез молекул ДНК на информационной РНК вируса). II. Физико-химическая теория Вирхова. Физические канцерогены:

• Высокая (реже низкая) температура.

Повторные ожоги могут вызвать так называемый «ожоговый» бытовой рак «кан-гри» (в северных областях Индии при использовании для согревания глиняных горшков с горячими углями, укрепляемых под одеждой на животе).

У северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи - горячей рыбы.

• Механическое раздражение (например, зубными протезами).

• Ионизирующая радиация,

К ионизирующей радиации относятся рентгеновское излучение (квантовое элек­тромагнитное излучение), а-излучение (поток положительно заряженных ядер гелия, об­ладает высокой ионизирующей, но малой проникающей способностью), р-излучение (по­ток электронов со сравнительно высокой проникающей, но низкой ионизирующей спо­собностью), у-излучение (квантовое электромагнитное излучение с длиной волны, мень­шей, чем у рентгеновского излучения). Поток нейтронов (электрически нейтральных час­тиц) обладает высокой проникающей способностью и, сталкиваясь с атомами различных веществ, вызывает вторичное а-, b-, у-излучение.

У людей рентгеновские лучи могут быть причиной профессионального («рентге­новский» рак кожи и лейкоз у рентгенологов) и ятрогенного рака (опухоли, возникающие после врачебного лечения).

• Солнечная и ультрафиолетовая радиация. Длительное воздействие УФ спектра сол­
нечных лучей является основным индуктором меланом на открытых участках кожи
(голова, шея, руки).

Химические канцерогены:

а) Органические канцерогены:

• полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) - наиболее важные из них, «сильные» канцерогены, бенз(а)пирен (содержится в сигаретах, в почве, в выбро­сах вулканов) и диметилбенз(а)антрацен; становятся конечными канцерогенами в организме, превращаясь в соответствующие эпоксиды;

• ароматические амины и амиды - нафтиламин, бензидин вызывают про­фессиональный рак мочевого пузыря;

• аминоазосоединения - ортоаминоазотолуол, диметиламиноазобензол;

• нитрозосоединения - диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин, этил- и диэтилнит-розомочевина; могут синтезироваться в организме из нитритов (нитратов) и вто­ричных аминов, содержащихся в пище; кроме того, вторичные амины могут обра­зовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры, которая в то же время способна переводить нитраты в нитриты

• афлатоксины - вещества, образуемые плесенью Aspergilus flavus, поражающей пи­щевые продукты (особенно арахис);

• другие органические канцерогенные вещества, относящиеся к различным классам соединений - уретан, этионин, четыреххлористый углерод, хлорэтиламины, эпок­сиды, лактоны, винилхлорид, пластмассы, липидные перекиси и др.

Ь) Неорганические канцерогены: хром, мышьяк (примесь его в сигаретах в 15 раз пре­вышает его максимально допустимое количество), кобальт, никель (содержится в та­бачном дыме), бериллий, свинец, кадмий и др.

Асбест широко использовался как изоляционный и огнеупорный материал, найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 год. Самое большое инди­видуальное поражение асбестом происходило у рабочих верфей во время второй мировой войны, с) Лекарственные канцерогены:

• Рентгеноконтрастный препарат торотраст (включавший окись тория) приме­нялся в 1930-1945 годах для диагностических целей при заболеваниях печени и селезенка и способствовал спустя 15-20 лет возникновению злокачественных опухолей. Отлагаясь в костях близ кроветворных тканей, природный торий-232 становится источником гораздо более опасных для организма изотопов - мезото-рия, тория-228, торона.

• Противоопухолевые лекарства - некоторые лекарства, используемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида, хлорамбуцила, бисуль­фата и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации (напри­мер, лейкемия - наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапии ра­ка).

• Эстрогены - вызывают гиперплазию эндометрия, которая сопровождается снача­ла цитологической дисплазией, переходящей затем в рак эндометрия.

Предполагаемый механизм образования ДНК-повреждающих реактивных метабо­литов в процессе обмена эстрогенов (J.Liehr, 1990) заключается в том, что благодаря фер­ментативным реакциям в тканях-мишенях (молочная железа, эндометрий и др.) из класси­ческих эстрогенов типа эстрадиола или эстрона образуются катехолэстрогены, в ходе ме­таболического восстановительного цикла возникают свободные радикалы, в частности семихиноны и их производные, которые в свою очередь индуцируют образование других свободных радикалов, включая супероксидный анион и перекиси липидов, которые могут повреждать белки и ДНК.

Диэтилстилбэстрол - синтетический эстроген, использовался в высоких дозах с 1950 по 1960 год для лечения угрожающего выкидыша. У детей, которые внутриутробно были подвержены влиянию диэтилстилбэстрола, было определено значительное увеличе-

ние заболеваемости светлоклеточной аденокарциномой, которая является редким раком влагалища и развивается у молодых женщин между 15 и 30 годами.

• Стероидные гормоны - использование оральных контрацептивов и анаболических стероидов иногда связывают с возникновением доброкачественных печеночнокле-точных аденом, описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака.

• Препараты различных групп, вызывающие гинекомастию (некоторые с известным стероидным эффектом, механизм действия других неясен), которая является пред­раковым заболеванием (рак молочной железы у мужчин): изониазид, ранитидин, метронидазол, метилдофа, эналаприл, амиодарон.

III. Полиэтиологическая теория объединяет две выше упомянутые теории.

IV. Генотоксическая (современная) теория

Превращение нормальной клетки в опухолевую является результатом стойких из­менений в геноме клетки. То есть все канцерогены генотоксичны, поскольку вызывают повреждение ДНК. С открытием молекулярных механизмов канцерогенеза появился но­вый взгляд на этиологию - генотоксическая теория. Вирусы, физические факторы и хими­ческие вещества - это только виды канцерогенов.

III. Стадии опухолевого роста.

Стадии канцерогенеза:

1. Индукция (инициация) заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) —> клетка становится по­тенциально способной к неограниченному делению; инициирующими факторами являют­ся различные канцерогены.

2. Промоция (ускорение) - стимуляция клеточного деления промоторами, благо­даря которой создается критическая масса инициированных клеток Промоторы - это хи­мические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канцерогенами. Свою деятельность начинают онкогены —> синтезируются онкобелки —> количество ини­циированных клеток увеличивается.

3. Прогрессия - наряду с увеличением массы опухоли она постоянно приобретает новые свойства, «озлокачествляется» - все большую автономность от регулирующих воз­действий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию ме­тастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, приспособляемость к ме­няющимся условиям.

Опухоль представляет собой потомство (клон) одной первичной клетки, которая в резуль­тате многостадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Первич­ная трансформированная клетка передает свои свойства только своим потомкам, т.е. «вер­тикально». При этом окружающие опухоль нормальные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. Это представление получило название положения о клональном проис­хождении опухоли.

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипи-чески и фенотипич'ески. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачест­венные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как кле­точный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

IV. Свойства опухолевого роста.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной, и составляющих биологические особен­ности опухолевого роста.

Анаплазия или катаплазия (от апа - обратное, противоположное, каtа - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, де­лающее их похожими на недифференцированные ткани.

Биологические особенности, характерные для доброкачественных и злокаче­ственных опухолей:

1. Атипизм размножения - бесконтрольное деление опухолевых клеток.

• нерегулируемое размножение клеток (например, ослабление свойств опухолевых кле­ток тормозить митотический цикл и передвижение при контакте друг с другом, т.е. отсутствие контактного торможения);

• утрата верхнего «лимита» числа делений клетки (так называемого лимита Хайфли-ка): нормальные клетки делятся до определенного максимального предела (у млеко­питающих в условиях клеточной культуры до 30-50 делений), после чего они погиба­ют, а опухолевые клетки приобретают способность к бесконечному делению (иммор-тализация - «бессмертие» данного вида клеток).

2. Атипизм регуляции роста и дифференцировки (дедифференцировка) - частичное
или полное подавление процесса созревания клеток.

Опухоль приобретает сходство с эмбриональными клетками, (мало митохондрий, рецепторов, особые белки-фетопротеины), при этом созревание остановлено, нет специа­лизации, обучения клеток.

Этот атипизм резко выражен у злокачественных опухолей и слабо - у доброкачест­венных. Причинами его являются утрата опухолью факторов, стимулирующих дифферен-цировку ее клеток, или пониженная чувствительность клеток к ним.

Процессы роста, дифференцировки и деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином.

Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкины).

Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклические аденозин- и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки ха­рактерно преобладание цАМФ. Образование цГМФ сочетается с усилением пролифера­ции. В опухолевых клетках это типичный признак.

3. Биохимический атипизм новообразований включает:

• интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков).

Эти белки обусловливают появление у клеток обязательных опухолевых особенно­стей (бесконтрольное деление, утрата лимита деления, иммортализация и др.). Синтез он­кобелков программируется активными клеточными онкогенами. Активные онкогены вы­являются только в опухолевых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках.

• уменьшение синтеза и содержания гистонов (белков-супресеоров синтеза
ДНК).

Дефицит гистонов способствует активации синтеза ДНК- и РНК-матриц, что в свою очередь приводит соответственно к удвоению генов, хромосом, белковой массы и к делению клеток.

• образование несвойственных здоровым клеткам белков (например, а-фетопротеина)
и других веществ, называемых онкомаркерами (позволяют обнаружить рецидив, или
метастазы опухоли на 3,5 месяца раньше появления клиники).

а-фетопротеин (АФП) синтезируется в норме в антенатальном периоде гепа-тоцитами плода (от лат. fetus - плод), но почти не образуется постнатальными, «зрелы­ми» гепатоцитами.

• изменение способа ресинтеза АТФ заключается в увеличении доли АТФ, образуе­
мой в ходе гликолиза (анаэробного и аэробного) и уменьшения, соответственно, до­
ли АТФ, ресинтезируемой в процессе тканевого дыхания (аэробного окисления).

В нормальных клетках и тканях в анаэробных условиях усиливается гликолиз. В присутствии кислорода он ингибируется (положительный эффект Пастера). Напротив, в опухолевых клетках интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (отрицательный эффект Пастера).

Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выжи­ваемость в условиях гипоксии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности са­мой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

• феномен субстратных «ловушек» заключается в усиленном захвате и использовании
субстратов для энергообразования (глюкозы), для построения цитоплазмы (аминокис­
лот - отсюда «ловушка азота»), мембран клеток (холестерина), для защиты от свобод­
ных радикалов и стабилизации мембран (например, антиоксиданта - токоферола).

Эта особенность повышает выживаемость опухолевых клеток при контакте их с нормальными клетками в условиях инвазивного роста и метаста-зирования.

• снижение содержания в клетках опухолей цАМФ, оказывающего, как правило, тор­
мозное влияние на их деление и увеличение цГМФ, стимулирующего пролиферацию
клеток.

4. Физико-химический атипизм проявляется увеличением содержания в опухолевых
клетках воды, ионов калия и уменьшением в них кальция и магния.

• увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клеток и его продуктов наружу.

• снижение содержания Са²⁺ уменьшает межклеточную адгезию, а это в свою очередь облегчает «отшнуровывание» клеток от ткани опухоли и движение их в окружающие нормальные ткани при инвазивном росте.

• увеличение содержания К⁺ препятствует в определенной мере развитию внутрикле­точного ацидоза в связи с усилением гликолиза и накоплением молочной кислоты.

• повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток, что способствует увеличению их взаимоотталкивания и проникновению по межклеточ­ным щелям в нормальные ткани. Увеличение отрицательного заряда поверхности кле­ток происходит вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты.

• повышается электропроводность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

• опухолевые клетки излучают в большом количестве митогенетические лучи Гурвича (ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм, способные стимулировать деле­ние соседних клеток).

5. Функциональный атипизм проявляется нарушением функций клеток:

• снижение секреции желудочного сока при раке желудка, образования желчи при раке печени и т.д.

• неадекватное, нецелесообразное усиление функций, например повышение синтеза инсулина инсулиномой - опухолью из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает гипогликемическое состояние, а в ряде случаев - гипогликемиче-скую кому.

• «извращение» функций, например синтез опухолевыми клетками при раке молочной железы гормона щитовидной железы кальцитонина; синтез клетками при раке легких некоторых гормонов передней доли гипофиза - АДГ, АКТГ и др.

6. Антигенный атипизм состоит в разнонаправленных изменениях антигенного состава
опухолевых клеток (антигенном упрощении или появлении новых антигенов).

• антигенное упрощение - утрата опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в ис­ходных нормальных клетках (например, утрата раковыми гепатоцитами органоспеци-фического печеночного антигена, h-антигена).

• появление новых антигенов, отсутствовавших в нормальных (например, эмбриональ­ного антигена а-фетопротеина в раковых гепатоцитах).

Утрата клетками новообразований органоспецифического антигена и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, так как они восприни­маются иммунной системой как свои) способствуют антигенной «маскировке» опухоле­вых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

7. Морфологический атипизм делят на тканевый и клеточный.

• Тканевый атипизм заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур.

• Клеточный атипизм проявляется полиморфизмом - разной формой и размерами кле­ток (клеточный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм); увеличением ядерно-цитоплазматического отношения; гиперхромией ядер; изменением числа, формы и размеров хромосом (хромосомные аберрации); увеличением количества свободноле-жащих в цитоплазме рибосом, участвующих в синтезе белков, увеличением размеров и числа ядрышек в ядрах, увеличением числа митоза, появлением различных по вели­чине и форме митохондрий.

8. Атипизм «взаимодействия» клеток опухоли с организмом.

1) Опухоль - «ловушка» питательных веществ, таких как глюкоза, азот, витамины —» развитие гипогликемии, анемии.

2) Изменение иммунного надзора (см. ниже).

3) Опухоль - источник биологически активных веществ: ростовые и ангиогенные факторы, эктопические гормоны (АКТГ при раке легкого), гиперпродукция или уг­нетение синтеза гормонов при опухолях эндокринных желез.

4) Паранеопластический синдром - проявление генерализованного воздействия опу­холи на организм. Его формы разнообразны: состояние иммунодепрессии, гипер­коагуляция, сердечно-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, пони­женная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших раз­меров и др.

Одним из проявлений паранеопластического синдрома является раковая кахексия, которая возникает в периоде, близком к терминальному. Она характеризуется потерей массы тела в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично мио­карда), а также истощения жировых депо.

В развитие раковой кахексии вносят вклад ряд явлений, развивающихся в организ­ме опухоленосителя:

• нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена веществ;

• усиление образования АТФ за счет гликолиза, что повышает расход субстратов энер­гообразования;

• ингибирование липопротеинлипазы, катализирующей накопление липидов в организ­ме;

• снижение синтеза РНК, обеспечивающих синтез белков и дифференцировку адипо-цитов;

• образование фактора некроза опухолей, он же - кахектин - цитотоксический полипеп­тидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor— фактор некроза опухолей). Он секретируется макрофагами и опосредует, воспалительные реакции. Практически все клетки организма обладают рецепторами к этому гормону, эффекты которого поэтому могут быть весьма многообразными: шоковое состояние, падение артериального давления, расстройства липидного и углеводного обмена, ме­таболический ацидоз, активация нейтрофилов вплоть до гибели организма, состояния анорексии и истощения организма.

• снижение синтеза каталазы -> накопление избытка продуктов свободно-радикального и перекисного окисления;

• сопутствующие опухоли осложнения: боль, кровотечение, нарушение функций га-строинтестинальной системы; феномен улавливания опухолью субстратов из крови.

Кахексия может наблюдаться не только при злокачественных, но и при некоторых доброкачественных опухолях при их определенной локализации: в желудочно-кишечном тракте (вследствие развития непроходимости или резкого нарушения секреторной, мотор­ной и всасывательной функций); в головном мозге, в области трофических центров (вследствие нарушения нервно-гормональной регуляции обмена веществ и энергии). Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей:

1. Инфильтративный (или инвазивный) рост заключается в проникновении клеток
опухоли в окружающие нормальные ткани, сочетается с деструкцией этих тканей.
Этому способствуют:

• приобретение клетками способности к отделению от опухолевого узла и к активному перемещению.

• образование опухолевыми клетками белковых веществ - «канцероагрессинов», проникающих в окружающие нормальные ткани и стимулирующих хемотаксис и бла­годаря этому - инвазию в них опухолевых клеток.

• уменьшение сил клеточной адгезии - у опухолевых клеток уменьшается площадь по­верхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспе­чивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопро-теидов, что облегчает отделение опухолевых клеток и их последующее движение.

• уменьшение контактного торможения.

2. Ангионеогенез - образование новых сосудов в олухоли, имеет исключительное зна­
чение, поскольку без него рост опухоли ограничивается 1-2 мм.

Стимулирует процесс новообразования сосудов белок ангиогенин (кроме того, ФНО, ИЛ8 и др.). Сосуды содержат лишь базальную мембрану и эндотелий, мышечной оболочки нет, поэтому сосуды не могут менять просвет. При отставании васкуляризации в центре опухоли развивается некроз.

Тормозят васкуляризацию ангиостатины (а- и Р-интерфероны, гепариназа). Таким образом, опухоль сама регулирует свой ангионеогенез. Иногда хирургическое удаление опухоли провоцирует ангионеогенез.

3. Метастазирование (от греч. metastasis — перемена места, перемещение, перенос) -
перемещение опухолевых клеток из первичной опухоли в органы и ткани, располо­
женные на расстоянии, и образование в них новых, вторичных, опухолевых узлов той
же гистологической структуры (рис. 2.12.1.).

Различают следующие пути метастазирования опухолевых клеток:

• лимфогенный - перенос клеток лимфой по лимфатическим сосудам;

• гематогенный - транспорт их кровью по кровеносным сосудам;

• гематолимфогенный - перенос и лимфогенным и гематогенным путем;

• «полостной» - перенос опухолевых клеток жидкостями в полостях тела, например цереброспинальной;

• имплантационный - прямой переход опухолевых клеток с поверхности опухоли на поверхность органа или ткани, с которыми она контактирует (например, импланта­ция опухолевых клеток рака верхней тубы на нижнюю).

Рис. 2.12.1. Этапы метастазирования.

В развитии лимфогенных, гематогенных и гематолимфогенных матастазов разли­чают три стадии:

1) Стадия инвазии - проникновение опухолевых клеток через стенку сосудов в их просвет.

2) Стадия клеточной эмболии - перенос током лимфы или крови, проникших в про­свет сосудов опухолевых клеток, остановка их в просвете микрососудов с после­дующим образованием на их поверхности нитей фибрина, что ведет к превраще­нию клеточного эмбола в клеточный тромбоэмбол, прикрепляющийся к эндотелию.

3) Стадия проникновения опухолевых клеток из клеточного тромбоэмбола через стен­ку сосудов в окружающие нормальные ткани, размножение их с образованием но­вых опухолевых узлов.

4. Рецидивирование. Причинами рецидивов являются;

• неполное удаление опухолевых клеток, чему способствует инфильтративный рост но­вообразования;

• имплантация опухолевых клеток в окружающую нормальную ткань при травматично выполненной операции с нарушением правил абластики;

• проникновение нуклеиновых кислот (ДНК онкогенов) в клетки окружающих нор­мальных тканей;

• иммунодепрессия, возникающая в части случаев после операции

V. Опухолевые маркеры. Механизмы изменения иммунного надзора при

опухолях.

Опухолевые маркеры - соединения, обнаруживаемые в биологических жидкостях онкологических больных и синтезируемые либо собственно раковыми клетками, либо клетками нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли.

Маркерами опухоли могут быть различные белки (ферменты, гормоны, антигены -внутриклеточные или ассоциированные с поверхностными мембранами) и метаболиты, концентрация которых в среде коррелирует с массой опухоли, с ее пролиферативной ак­тивностью и иногда со степенью злокачественности.

Маркёры, продуцируемые опухолью:

1) Онкофеталъные протеины:

• Раково-эмбриональный антиген - продукция повышается при раке толстой киш­ки, поджелудочной железы, молочной железы, легкого.

• а-фетопротеин - продукция повышается при гепатоцелюлярном раке.

2) Гормоны:

• Хорионический гонадотропин.

• Аденокортикотропный гормон (эктопический). 3) Другие:

• Иммуноглобулины (белок Бене-Джонса).

• Простатический специфический антиген. Маркёры, ассоциированные с опухолью:

1) Белки острой фазы воспаления: церрулоплазмин, гаптоглобин, аг-глобулины, С-реактивный белок. Повышение продукции связано со стимуляцией ростовыми фак­торами, секретируемыми опухолями, или вторичным воспалением.

2) Нормальные энзимы в высоких концентрациях: лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креа-тинфосфокиназа (КФК).

3) Гормоны:

• Аденокортикотропный гормон.
Противоопухолевый иммунитет.

1. Естественный иммунитет.

Макрофаги и NК-клетки, особенно активированные, могут сдерживать рост опу­холи (цитостаз) или разрушать её (цитолиз). При интенсивной стимуляции макрофаги выделяют ФHО, который разрушает некоторые опухоли, но вызывает побочные эффекты -потерю массы тела и др. ФНО действует вместе с интерфероном (ИФ). y-ИФ необходим для активации макрофагов и NК-клеток.

NК-клеток (естественные или натуральные киллеры) весьма эффективны в проти­воопухолевой защите, поскольку распознают чужеродные клетки по отсутствию антиге­нов главного комплекса гистосовместимости. Однако эта клеточная популяция немного­численна (менее 1% из всей массы лимфоцитов).

2. Приобретенный (адаптивный) иммунитет.

Антитела эффективнее действуют против свободных клеток (лейкозы, метастази-руюшие опухоли), чем против солидных опухолей. Антитела могут содействовать росту опухоли (эффект усиления), возможно, за счёт формирования комплексов с растворимыми антигенами и блокады опосредованной Т-клетками цитотоксичности. Антительный ответ более эффективен, чем активированные макрофаги, для защиты от химических канцеро­генов.

Клеточный иммунитет. Т-хелперы активируют макрофаги и выделяют ФНОb. Не­которые опухолевые клетки утрачивают в процессе формирования многие нормальные антигены, в том числе молекулы ГКГС, и становятся недоступными для Т-киллеров.

Супрессия, Опухоли из В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейн-Барра (лим-фома Беркитта), возникают из-за того, что Т-киллеры, подавленные Т-супресеорами, не могут выполнять свои защитные функции.

Механизмы «ускользания» опухоли от иммунного контроля:

• интоксикация иммуннокомпетентных органов;

• слишком интенсивное размножение;

• фибриновая пленка, мешающая распознаванию опухолевых антигенов;

• антигенное упрощение -» иммунокомпетентной системе нечего распозна­вать;

• антигенный туман - синтез нефиксированных антигенов вокруг опухоли, на которые и «бросаются» специфические иммунокомпетентные клетки и ан­титела;

• синтез собственных экранирующих антител-колпачков на чуждые антигены;

• активация Т-еупреесоров;

• увеличение продукции глюкоко

⇐ Предыдущая9101112131415161718Следующая ⇒

Поделиться:

Познавательные статьи:



Техника прыжка в длину с разбега

Организация работы процедурного кабинета

Области применения синхронных машин

Оптимизация по Винеру и Калману