Произв бензодиазепина: 1) седативные: диазепам, феназепам, хлоразепам

↑

⇐ ПредыдущаяСтр 34 из 175Следующая ⇒

Тетурам дисульфирам

Спирт этиловый является типичным веществом наркотического типа действия. Он оказывает общее угнетающее влияние на ЦНС. Кроме того, при местном применении спирт этиловый обладает выраженным антисептическим свойством.

Для медицинской практики спирт этиловый представляет ограниченный интерес. Применяют его главным образом в качестве антисептика (см. главу 26). Значительно большее внимание он привлекает в социальном аспекте, так как в связи с употреблением спиртных напитков нередко является причиной острых и хронических отравлений.

При приеме внутрь спирт этиловый быстро всасывается в основном в тонкой кишке и около 20% - в желудке. Скорость абсорбции в значительной степени зависит от характера содержимого желудочно-кишечного тракта и интенсивности перистальтики. Особенно быстро резорбтивное действие спирта этилового наступает при приеме натощак. Жиры и углеводы заметно задерживают его всасывание.

В организме 90% введенного количества метаболизируется до СО2 и воды. В печени происходит окисление спирта этилового (примерно со скоростью 10 мл/ч), что сопровождается высвобождением значительного количества энергии (7,1 ккал/г). При длительном применении может наблюдаться индукция ферментов печени, при которой скорость инактивации спирта этилового возрастает.

В неизмененном виде выделяется легкими, почками и потовыми железами.

Резорбтивное действие спирта этилового направлено в основном на ЦНС. Он оказывает на нее угнетающее влияние, усиливающееся с увеличением концентрации спирта этилового в крови и тканях мозга. Проявляется это в виде 3 основных стадий: 1) стадии возбуждения; 2) стадии наркоза; 3) агональной стадии.

Стадия возбуждения является результатом угнетения тормозных механизмов мозга. Она обычно хорошо выражена и продолжительна. Возникает эйфория, повышается настроение, человек становится чрезмерно общительным, говорливым. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страдают поведение человека, самоконтроль, адекватная оценка окружающей обстановки; работоспособность понижена.

При повышении в крови концентрации спирта этилового наступают анальгезия, сонливость, затем нарушается сознание. Угнетаются спинальные рефлексы. Наступает стадия наркоза, которая, однако, непродолжительна и вскоре переходит в агональную стадию. Небольшая наркотическая широта, а также выраженная стадия возбуждения не позволяют использовать спирт этиловый в качестве средства для наркоза.

Одно из проявлений центрального действия спирта этилового - его влияние на теплорегуляцию, заключающееся в повышении теплоотдачи (за счет расширения сосудов кожи как следствие угнетения сосудодвигательного центра). Поэтому на холоде спирт этиловый способствует переохлаждению, а не препятствует ему, как нередко считается. Субъективное ощущение тепла после приема спирта этилового, связанное с расширением кожных сосудов, не сопровождается общим повышением температуры тела. Следовательно, его прием с целью создания ощущения тепла может быть оправдан только после перемещения с холода в теплое помещение, когда опасность замерзания исключается.

Мочегонное действие спирта этилового также имеет центральный генез (снижается продукция антидиуретического гормона задней доли гипофиза).

Спирт этиловый оказывает выраженное влияние на пищеварительную систему. Так, он усиливает секреторную активность слюнных и желудочных желез. Это является результатом его психогенного, рефлекторного, а также прямого действия на железы. Повышение секреции желез желудка при прямом воздействии спирта этилового на слизистую оболочку связано, очевидно, с высвобождением гуморальных веществ (гастрин, гистамин). Следует учитывать, что спирт этиловый усиливает секрецию хлористоводородной кислоты. Активность пепсина при низких его концентрациях (до 10%) не изменяется, а при увеличении его концентрации снижается. Начиная примерно с концентрации 20% спирт этиловый угнетает не только секрецию хлористоводородной кислоты, но и пищеварительную активность желудочного сока, что особенно выражено при приеме спиртных напитков крепостью от 40% и выше. В ответ на раздражающее действие на слизистую оболочку высоких концентраций спирта этилового железы желудка продуцируют значительное количество слизи. Она обволакивает поверхность желудка, а также уменьшает концентрацию спирта этилового. Меняется и моторика желудка. Спирт этиловый в достаточно высоких концентрациях вызывает спазм привратника и снижает моторику желудка.

На функцию кишечника спирт этиловый влияет мало. Очевидно, это объясняется тем, что в желудке он разбавляется и в кишечник поступает постепенно.

В медицинской практике резорбтивное действие спирта этилового используется редко. Иногда его применяют как противошоковое средство (учитывая его

обезболивающее действие), редко - в качестве снотворного или седативного вещества. В некоторых случаях показано назначение спирта этилового (в низких концентрациях) истощенным больным. В данном случае имеется в виду его энергетическое значение. Однако при этом следует учитывать, что спирт этиловый не является питательным веществом. Он не служит пластическим материалом для формирования тканей, не депонируется и обладает значительной токсичностью.

При длительном применении спирта этилового развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Прием спиртных напитков может привести к острому отравлению, степень которого зависит от концентрации спирта этилового в крови. Опьянение наступает ориентировочно при концентрации 1-2 г/л (100-200 мг%). При 3-4 г/л (300- 400 мг%) развивается выраженная интоксикация. Смертельные концентрации составляют от 5 до 8 г/л (500-800 мг%).

При лечении алкогольной комы прежде всего следует наладить адекватное дыхание. Проводят туалет ротовой полости, очищают верхние дыхательные пути. Для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез вводят атропин. Назначают ингаляции кислорода. При необходимости осуществляют искусственную вентиляцию легких. Целесообразно также введение аналептиков (коразол, кордиамин, кофеин и др.). При гемодинамических нарушениях проводят симптоматическую терапию. Следует также промыть желудок. Кроме того, необходима коррекция кислотно-основного состояния (внутривенно вводят натрия гидрокарбонат). При тяжелом состоянии пациента осуществляют гемодиализ.

В случае выраженной тошноты возможно применение противорвотных средств (метоклопрамида и др.). В связи с нарушением терморегуляции такие больные должны находиться в тепле.

Хроническое отравление спиртом этиловым (алкоголизм) характеризуется разнообразной симптоматикой. Особенно сильно страдают высшая нервная деятельность, интеллект. Снижаются умственная работоспособность, внимание, память. Могут возникать психические расстройства (белая горячка, корсаковский психоз). Поражается и периферическая иннервация (могут возникать полиневриты).

Серьезные расстройства отмечаются и со стороны внутренних органов. Например, алкоголизму сопутствуют хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца, почек.

При алкоголизме происходит постепенная психическая и физическая деградация личности.

Основная задача лечения алкоголизма заключается в прекращении приема спирта этилового и выработке к нему отрицательного отношения. Отмена спирта этилового должна быть постепенной, так как резкое прекращение его применения может вызвать тяжелые явления лишения, в том числе обострение психических нарушений (например, приступ белой горячки).

Медикаментозное лечение алкоголизма следует обязательно сочетать с психотерапией.

Одним из препаратов, применяемых при лечении алкоголизма, является тетурам (антабус, дисульфирам).

Назначают тетурам в сочетании с приемом небольших количеств спирта этилового. Механизм действия тетурама заключается в том, что он задерживает окисление спирта этилового на уровне ацетальдегида (по-видимому, он угнетает альдегиддегидрогеназу). Накопление последнего в организме вызывает интоксикацию, которая сопровождается весьма тягостными ощущениями. Возникают чувство страха, боли в области сердца, головная боль, гипотензия, обильное потоотделение, тошнота, рвота. Ниже представлен механизм действия тетурама.

Курс лечения тетурамом вырабатывает у пациентов отрицательный рефлекс на спирт этиловый. Лечение тетурамом следует проводить с осторожностью, под контролем врача. Пациент должен быть хорошо ориентирован в том, что даже небольшое превышение дозы спирта этилового на фоне действия тетурама может привести к смертельному исходу. Тетурам не рекомендуется в возрасте старше 50 лет, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях, патологии печени, почек и обмена веществ.

Имеется препарат тетурама пролонгированного действия, получивший название эспераль (радотер). Таблетки эспераля имплантируют в подкожную клетчатку.

Иногда для выработки отрицательных условных рефлексов используют рвотное средство центрального действия апоморфин (также сочетают с приемом спирта этилового).

Кроме того, при лечении алкоголизма широко используют антагонист опиоидных анальгетиков налтрексон, а также различные психотропные средства (см. главу 11).

К сожалению, достаточно эффективных лекарственных средств, подавляющих влечение к спирту этиловому, нет.

56. Антипсихотические средства (нейролептики). Классификация. Характеристика производных фенотиазина. Фармакологические эффекты и механизмы их развития. Показания к применению. Побочные эффекты.

Типичные: произв. фенотиазина – хлорпромазин, левомепромазин, тифлуоперазин

                произв. бутирофенон – галоперидол, дроперидол

                произв. тиоксантена – хлорпротиксен

Атипичные: клозапин, оланзапин, рисперидон

Антипсихотические средства (нейролептики) - ЛС, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью устранять продуктивную и негативную симптоматику психозов, в виде расстройства мышления (бред), восприятия (слуховые, зрительные, обонятельные галлюцинации), двигательной активности (психомоторное возбуждение).

Психоз - признак ряда заболеваний головного мозга с наиболее тяжелым течением у больных шизофренией.

Шизофрения (от греческого «расщепление души»: шизо - расщепляю, френ - душа) - хроническое заболевание, с психотическими симптомами и характерными признаками: потерей связи с реальностью, галлюцинациями, бредом, нарушениями мышления и жизнедеятельности человека в профессиональной и социальной сферах (регистрируют примерно у 1% населения), выделяют симптомы:

• «позитивные» (дополнительно к норме) или «психотическую сферу» - бред, галлюцинации, причудливое поведение;

• «негативные» (дефицитарные по отношению к норме) - снижение мотивации, эмоциональная индифферентность, бедность речи, ангедония (снижение способности испытывать удовольствие), асоциальность;

• третья сфера - нарушения мышления (снижение памяти, способности логически мыслить, решать проблемы).

Существуют различные теории возникновения психозов и сопутствующих им заболеваний, повидимому, генетические нарушения играют ключевую роль в этиологии шизофрении, однако тип наследования заболевания не относится к разряду моногенных («менделевских»), а к комбинированной патологии многих генов, зависящей и от окружающей среды.

Патогенез шизофрении связан с нарушениями развития отдельных областей головного мозга, вызванных неправильной миграцией нейронов у плода, в результате возникают нарушения цитоархитектоники коры головного мозга, а происходящие при этом в головном мозге процессы иллюстрирует так называемая «биохимическая», «дофаминовая» теория.

Согласно этой теории, гиперактивность мезолимбической части дофаминергической систмы головного мозга приводит к перевозбуждению D2-рецепторов этой области, вызывая «позитивные» симптомы, при этом активность мезокортикальной дофаминергической системы снижена, что приводит к гипостимуляции соответствующих D1-рецепторов и развитию «негативных» симптомов (в последнее время активно изучаются роль центральных серотонинергических структур в развитии психотических реакций и реципрокные отношения этих структур с дофаминергической системой головного мозга).

Основной эффект нейролептиков - антипсихотическое действие, связывают с блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической системы, этим действием определяется их способность устранять позитивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации). Некоторые нейролептики - антагонисты 5-НТ2-рецепторов. Блокада данных рецепторов уменьшает выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых Н1-рецепторов и а-адренорецепторов.

Побочные эффекты, вызываемые нейролептиками: определяются блокадой дофаминергической системы головного мозга, в их число входят экстрапирамидные нарушения в виде лекарственного паркинсонизма, острой (лицо и шея) и поздней дискинезии мышц.

По способности вызывать лекарственный паркинсонизм нейролептики делятся на «типичные», блокирующие дофаминовые рецепторы, и, как следствие, его вызывающие и «атипичные», препараты второго поколения, их механизм действия в меньшей степени связан с блокадой дофаминовых рецепторов, лекарственный паркинсонизм для них не характерен.

Типичные нейролептики практически не влияют на негативную симптоматику психоза и когнитивные нарушения, способствуют развитию экстрапирамидных расстройств за счет блокады D2-рецепторов нигростриатной системы, эта группа препаратов устраняет в основном позитивные симптомы психоза за счет блокады дофаминовых D2-рецепторов в мезолимбической области головного мозга.

• Блокируя D2-рецепторы тубероинфундибулярной системы, эти препараты вызывают в гипоталамусе и гипофизе гормональные сдвиги, увеличивая секрецию пролактина (вызывая галакторею у женщин и гинекомастию у мужчин), снижая секрецию гормона роста и другие гормональные нарушения.

• Противорвотное (антиэметическое) действие типичных антипсихотических средств обусловлено, в основном, блокадой D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

• При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.

• Понижают температуру тела, угнетая центр терморегуляции, увеличивая теплоотдачу за счет расширения кровеносных сосудов кожи и других механизмов.

• Потенцируют действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков, что используется для нейролептаналгезии.

• Периферические нарушения, обусловлены влиянием на вегетативную иннервацию воздействиями, обусловленными м-холиноблокирующим («атропиноподобным») и адреноблокирующим влиянием, в виде гипотензии.

• Блокада периферических гистаминовых рецепторов может сопровождаться угнетением моторики гладкой мускулатуры, снижением АД и антигистаминными эффектами.

Атипичные нейролептики эффективны в отношении продуктивной симптоматики психозов и активны в отношении негативной симптоматики и когнитивных расстройств, препараты этой группы не вызывают экстрапирамидных расстройств.

Механизм антипсихотического действия атипичных нейролептиков до конца не ясен, было предложено несколько гипотез, включая блокаду 5-НТ-рецепторов подтипа 5НТ2А, реципрокное взаимодействие серотонинергических 5НТ2А-рецепторов и дофаминергических D2-рецепторов, что позволяет достигнуть оптимального сбалансирования воздействия на D2-рецепторы атипичным нейролептиком, быструю, неустойчивую связь, с D2-рецепторами и другие.

Типичные антипсихотические средств

Производные фенотиазина

Алифатические производные: хлорпромазин (аминазин*, ларгактил*, плегомазин**); левомепромазин (тизерцин*, нозинан**).

Пиперазиновые производные: перфеназин (этаперазин*); трифлуоперазин (трифтазин, стелазин*); флуфеназин (фторфеназин*, модитен*); флуфеназиндеканоат* (модитен-депо*).

Пиперидиновые производные: т иоридазин (сонапакс*); пип о - т и а з и н (пипортил*).

Производные бутирофенона: галоперидол (галдол*, галофен*, транкодол*); д р о п е р и д о л .

Производные тиоксантена: х л о р п р о т и к с е н (труксал*).

Алифатические производные

Хлорпромазин - один из основных представителей нейролептиков группы фенотиазинов, препарат оказывает антипсихотическое, выраженное седативное, анксиолитическое действие, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС.

Антипсихотическое действие препарата определяется его способностью устранять позитивную симптоматику психоза, и реализуется путем блокады постсинаптических Dj-рецепторов в мезолимбической системе.

Седативное действие связано с угнетающим влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады α-адренорецепторов, проявляется в виде общего успокоения, устранения аффективных реакций, понижение двигательной активности при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении.

Способность хлорпромазина блокировать центральные гистаминергические и холинергические структуры усиливает седативное действие, в больших дозах вызывает снотворный эффект (поверх- ностный сон). Результат анксиолитического действия наблюдают в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Центральное мышечнорасслабляющее действие обусловлено угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса. Препарат оказывает противорвотное действие, вызванное блокадой дофаминовых Dj-рецепторов в пусковой (триггерной) зоне рвотного центра, этот эффект иногда используют для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие связано с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе, препарат увеличивает теплоотдачу и способс-

твует развитию гипотермии при снижении температуры окружающей среды, этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином); усилению гипотермического действия способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кожных покровов.

Увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых D2-рецепторов и устранением действия дофамина на продукцию этого гормона (дофамин гипоталами- ческий фактор, угнетающий высвобождение пролактина), повышение уровня пролактина в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и расстройству менструального цикла, развитию галактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), связанные с блокадой дофаминовых D2-рецепторов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД, ортостатической гипотензии, гипотензия может привести к рефлекторной тахикардии (в механизме гипотензивного эффекта играет роль угнетение препаратом активирующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды).

Для периферического м-холиноблокирующего эффекта характерно снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижение моторики ЖКТ (возможно развитие других атропиноподобных эффектов).

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способностью блокировать гистаминовые Н1-рецепторы (противоаллергическое действие).

При приеме per os препарат плохо всасывается из ЖКТ; связывается с белками плазмы крови примерно на 90%; метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, из них половина фармакологически активны; выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде, а также через ЖКТ; продолжительность терапевтического действия хлорпромазина составляет 6 ч, при длительном применении развивается привыкание.

Показания: шизофрения и другие психозы, психомоторное возбуж- дение, маниакальное состояние у больных маниакально-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, психозы с агрессивностью, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения, при подготовке к анестезии (премедикации), потенцировании наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.

Побочные эффекты: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), атропиноподобный эффект (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация), возможны аллергические реакции на коже и слизистых оболочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигментация кожи, контактный дерматит.

Наиболее частый и тяжелый побочный эффект - экстрапирамидные расстройства, они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), с постепенным нарастанием, эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (глава «Противопаркинсонические средства»); к другим признакам таких расстройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спины), ее регистрируют после приема первых доз препарата, и акатизию (неусидчивость, двигательное беспокойство).

При длительном применении (в течение нескольких лет) возможна поздняя (тардивная) дискинезия (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи), отсроченная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению.

Опасное осложнение терапии - злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.).

Противопоказания: коматозные состояния, депрессии, тяжелые заболевания печени и почек; нарушение функции кроветворных органов; микседема; беременность.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свойствам близок к хлорпромазину, но по способности потен- цировать эффекты наркотических веществ и анальгетиков, гипотермическому, адреноблокирующему, противогистаминному действию превосходит хлорпромазин, по холиноблокирующей активности и противорвотному действию ему уступает, способен вызывать обезбо- ливающий эффект.

Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин - один из наиболее активных антипсихотических средств с умеренным активирующим (энергизирующим) эффектом, такое разнополярное действие трифлуоперазина и других производных группы пиперазина на психические функции получило название «инцинзивного» («режущего»), препарат оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику психозов, чем хлорпромазин.

Противорвотное действие препарата превосходит хлорпромазин в 20 раз, применяется как противорвотное средство при лучевой болезни.

В сравнении с хлорпромазином оказывает слабый адреноблокирующий эффект, менее выражено седативное, гипотензивное действие, в меньшей степени потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза, алкоголя, чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.

Флуфеназин (фторфеназин) оказывает сильное антипсихотическое действие (в сочетании с активирующим эффектом), вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, в сравнении с хлопромазином меньше выражено седативное действие и влияние на АД.

Флуфеназин-деканоат* - препарат пролонгированного действия, его получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата и придает высокую липофильность (после однократной внутримышечной инъекции масляного раствора препарат постепенно высвобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1-2 нед и более).

Пиперидиновые производные

Для препаратов этой группы характерна умеренная антипсихотическая активность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином способность вызывать экстрапирамидные расстройства и нейро- эндокринные побочные эффекты, обладают умеренным седативным эффектом и холиноблокирующей активностью. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина пиперидиновые производные интересны для применения у пациентов пожилого возраста.

Представители данной группы препаратов - тиоридазин и пипотиазин.

Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженными антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, подавленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность; по сравнению с хлорпромазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, двигательные нарушения при его применении наступают реже, чем при использова- нии других нейролептиков.

В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат показан для пациентов пожилого возраста.

При употреблении препарата в высоких дозах возможны кардиотоксический эффект и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые D2-рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приводит к активирующему эффекту, в больших дозах приводит к блокаде постсинаптических D2-рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний (антибредовый и антигаллюцинаторный эффект); длительность антипсихотического эффекта составляет 3-4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулаторных условиях.

57. Антипсихотические средства (нейролептики). Классификация. Характеристика производных бутирофенона и тиоксантена. Особенности фармакодинамики. Показания к применению. Понятие о нейролептанальгезии. Побочные эффекты. Сравнительная характеристика с производными фенотиазина. Понятие об атипичных нейролептиках.

Типичные: произв. фенотиазина – хлорпромазин, левомепромазин, тифлуоперазин

               произв. бутирофенон – галоперидол, дроперидол

               произв. тиоксантена – хлорпротиксен

Атипичные: клозапин, оланзапин, рисперидон

Производные бутирофенона

Производные бутирофенона обладают выраженной антипсихотической активностью, превосходящей активность фенотиазиновых производных в 50-100 раз, оказывают седативное и противорвотное действие, холиноблокирующими свойствами не обладают, в меньшей степени блокируют периферические α-адренорецепторы, практически не вызывают снижения АД, особенность фармакокинетики - хорошая всасываемость из ЖКТ.

Антагонисты по отношению к психостимуляторам, потенцируют действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальге- тиков, алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС, вызывают выраженные экстрапирамидные нарушения.

Представители данной группы препаратов - г а л о п е р и д о л и дроперидол

Галоперидол применяют по тем же показаниям, что и хлорпромазин, чаще используют в качестве активного антипсихотического препарата с седативным эффектом для купирования психомоторного возбуждения, эффективен у больных, резистентных к другим нейролептическим средствам, часто вызывает экстрапирамидные расстройства, поэтому противопоказанием для его применения считают заболевания ЦНС с экстрапирамидной симптоматикой.

Дроперидол оказывает сильное, но кратковременное антипсихотическое действие, его 0,25% раствор применяют для купирования острых приступов психомоторного возбуждения. В сочетании с наркотическим анальгетиком фентаниломдроперидол в составе комбинированного препарата таламонал* используют для нейролептаналгезии.

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен по спектру фармакологических свойств близок к хлорпромазину (оказывает седативное действие, потенцирует действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков, обладает значительной противорвотной активностью, адреноблокирующими и холиноблокирующими свойствами), но уступает хлорпромазину по выраженности антипсихотического действия, отличием хлорпротиксена от хлорпромазина считают наличие у хлорпротиксена слабой антидепрессивной активности.

Побочные действия у препарата аналогичны тем, что возникают при приеме хлорпромазина, однако менее выражены, в частности, препарат в обычных дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Показания к применению: при психозах, включая алкогольный психоз, можно использовать как противорвотное средство, наличие седативного компонента у препарата считается показанием для назначения его в малых дозах при невротических расстройствах, нарушениях сна и кожном зуде.

Среди антипсихотических средств есть производные других химических соединений.

Производное дифенилбутилпиперидина пимозид по спектру действия близок к галоперидолу, при приеме внутрь оказывает продолжительное действие, при острых психозах не применяют, так как не оказывает седативного действия.

Производное индола дикарбин (карбидин*) - нейролептик с мягким антипсихотическим действием и антидепрессивной активностью, применяют при лечении различных форм шизофрении с выраженным депрессивным компонентом, алкогольных психозов, обладает центральной адреноблокирующей активностью.

Атипичные антипсихотические средства

Данные препараты в отличие от «типичных» нейролептиков реже и в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные нарушения, связанные с блокадой дофаминовых D2-рецепторов, эффективны при терапии негативной симптоматики и ряда когнитивных нарушений.

Отсутствие у атипичных нейролептиков существенных экстрапирамидных расстройств обусловлено высокими значениями соотношения вызываемой ими блокады 5-НТ2А-/D2-рецепторов.

Известно, что центральные серотонинергические и дофаминергические структуры находятся в реципрокных отношениях, блокада 5-НТ2А-рецепторов в нигростриатной и тубероинфундибулярной системах реципрокно повышает дофаминовую активность в этих структурах, что уменьшает выраженность побочных эффектов (экстрапирамидных расстройств, гиперпролактинемии и др.), свойственных типичным нейролептикам.

К «атипичным» нейролептикам относятся препараты различных химических групп

Производные дибензодиазепина

Клозапин (азалептин*, лепонекс*), оланзапин (зипрекса*).

Клозапин - высокоэффективное антипсихотическое средство с седативным эффектом, не вызывает заторможенность, редко (1% случаев) вызывает экстрапирамидные нарушения, препарат устраняет негативную симптоматику у больных шизофренией (интравертность, бедность речи), преимущественно блокируя D4-рецепторы (в сравнении с D2-рецепторами) и 5-НТ2А-рецепторы, а также м-холинорецепторы и α1-адренорецепторы головного мозга.

Клозапин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, после чего быстро распределяется, легко проникает через ГЭБ; с белками плазмы крови связывается на 95%; в печени инактивируется до неактивных метаболитов; t1/2 - примерно 12 ч.

Показания к применению препарата: шизофрения (все формы), маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза.

Побочный эффект: мышечная слабость, сонливость, гипотензия, в том числе ортостатическая, атропиноподобные эффекты (тахикардия, нарушение аккомодации, обстипация), повышение аппетита и массы тела, возможна гиперсаливация; наиболее серьезный побочный эффект - гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), поэ- тому лечение препаратом следует проводить под контролем состава периферической крови.

Оланзапин блокирует 5-НТ2А-рецепторы, D1-, D2-, D3-, D4-рецепторы, α1-адренорецепторы, М-холинорецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы.

В сравнении с галоперидолом оланзапин оказывает сходное по величине действие по устранению продуктивной симптоматики шизофрении, но более эффективен в лечении негативной симптоматики.

По сравнению с рисперидоном оланзапин более эффективен в устранении негативных симптомов шизофрении.

В дозе 17,5 мг/кг препарат вызывает минимальные экстрапирамидные нарушения, однако при увеличении дозы отмечается дозозависимое усиление этих побочных эффектов; в сравнении с клозапином в меньшей степени влияет на картину крови.

Производные бензизоксазола

Рисперидон (Рисполепт*) селективно блокирует центральные 5-НТ2А-рецепторы, дофаминовые D2-рецепторы, а-адренорецепторы, а также гистаминовые Н1-рецепторы, особенность препарата определяется тем, что он практически не влияет на м-холинорецепто- ры, возможно, что в этой связи он чаще, чем другие атипичные нейролептики, вызывает экстрапирамидные расстройства.

В экспериментах на животных по коэффициенту блокирования серотонин/дофамин и по способности вызывать экстрапирамидные расстройства в малых дозах препарат относится к атипичным нейролептикам, в высоких - типичный нейролептик.

Препарат в процессе метаболизма образует активный метаболит 9-гидроксирисперидон, который отличается от исходного препарата большим t1/2 (23 ч), что позволяет применять его 1 раз в сутки.

Эффективен в лечении резистентных форм шизофрении, в том числе резистентных к терапии галоперидолом.

Производные бензамида

Амисульприд - атипичный нейролептик, отличающийся от других антипсихотических препаратов тем, что он блокирует только D2-рецепторы и D3-рецепторы и не обладает сродством к каким-либо другим типам рецепторов, блокирует пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы.

В малых дозах препарат блокирует прежде всего пресинаптические рецепторы, что повышает выделение дофамина и облегчает дофами- нергическую передачу, в лобной коре это приводит к ослаблению негативной симптоматики, поскольку препарат не влияет на D1-рецепторы. С другой стороны в лимбической системе препарат блокирует постсинаптические D2- и D3-рецепторы, что нейтрализует дофаминергическое влияние блокады пресинаптических рецепторов и уменьшает позитивные признаки психоза.

Амисульприд как препарат выбора может применяться для купирования острых эпизодов шизофрении, а в низких дозах он один из лучших препаратов для лечения негативной симптоматики и средство с доказательно установленной лечебной эффективностью для коррекции нейрокогнитивных нарушений.

Новые нейролептики

Арипипразол. Доклинические и клинические исследования показали, что арипипразол может служить прототипом атипичных антипсихотиков нового поколения, со стабилизирующим эффектом дофаминергических систем.

Доклинические исследования классифицировали арипипразол как частичный агонист с сильным сродством к D2-рецепторами, а его стабилизирующий эффект на дофаминовую систему объясняется одновременным воздействием на пресинаптические (ауторецептор) и постсинаптические D2-рецепторы.

Последующее нейрохимическое изучение профиля рецепторного связывания арипипразола позволило расширить представление о фармакологическом действии препарата, включая частичное агонистическое влияние на 5-HT1A- и 5-HT2C-рецепторы и антагонизм к 5-HT2A-рецепторам.

Краткосрочные рандомизированные контролируемые исследования арипипразола показали его эффективность и безопасность при лечении обострений у больных шизофренией и шизоаффективным психозом, препарат практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.

При шизофрении отмечается расстройство глутаматергических функций. В настоящее время на клинических испытаниях нахо- дятся препараты d-серина и d-циклосерина - частичные агонисты аллостерического глицинового рецептора, входящего в структуру N-метил-d-аспартамового глутаминового рецептора. Применение полных агонистов способно запускать процесс токсического возбуждения и поэтому не рассматривается как перспективное направление поиска новых препаратов с влиянием на глутаматергические функции.

Блонансерин*. В РФ для клинических испытаний разрешен препарат блонансерин*, в случае успешных испытаний поступит новая оригинальная группа нейролептиков, не влияющая на дофаминергические структуры.

Бифепрунокс*. На стадии клинических испытаний находится препарат бифепрунокс*, он классифицирован как частичный агонист D2- и 5-НТ1А-рецепторов и во многом сходен по фармакологическим свойствам с арипипразолом. В исследованиях на животных обнаружилась способность бифепрунокса* редуцировать шизофреноподобные и экстрапирамидные симптомы.

58. Анксиолитические средства (транквилизаторы). Классификация. Фармакологические эффекты и механизмы их развития. Показания к применению. Побочные эффекты. Противопоказания к применению. Сравнительная характеристика препаратов.

Познавательные статьи:



Техника нижней прямой подачи мяча

Комплекс физических упражнений для развития мышц плечевого пояса

Стандарт Порядок надевания противочумного костюма

Общеразвивающие упражнения без предметов