Средства, действующие на лейкопоэз. Препараты, применяемые при лейкозах.

↑

▷ Содержание

⇐ ПредыдущаяСтр 59 из 79Следующая ⇒

В качестве стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, среди которых выделяют 4 колониестимулирующих фактора:

• гранулоцитарный (стимулирует продукцию нейтрофилов);

• макрофагальный (стимулирует продукцию моноцитов, которые в тканях превращаются в макрофаги);

• гранулоцитарно-макрофагальный (стимулирует продукцию нейтро-филов, эозинофилов, базофилов, моноцитов);

• ИЛ-3 (универсальный колониестимулирующий фактор роста).

Молграмостим (Лейкомакс^♠) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. По химической структуре это гликопротеин. Молграмостим стимулирует пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников, что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов. Молграмостим - кофактор эритропоэтина, поэтому в некоторой степени он также стимулирует образование эритроцитов и пролиферацию эозинофилов.

Показания: угнетение лейкопоэза противоопухолевыми средствами, временная лейкопения после трансплантации костного мозга, миелоди-спластический синдром, апластическая анемия, лейкопения, связанная с инфекционными заболеваниями, в том числе с ВИЧ.

Вводят подкожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3-4 ч.

Побочные эффекты: лихорадка, озноб, одышка, мышечно-скелетные боли, астения, тошнота, рвота, анорексия, диарея, головная боль, головокружение, сыпь, зуд, болезненность в месте введения.

Сарграмостим^Ψ (ЛейкинΨ) - другой рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, обладает аналогичными фармакологическими свойствами.

Филграстим (Нейпоген^♠) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейтрофилов и их выход в кровь из костномозговой ткани, а также активирует фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов. Вводят подкожно и внутривенно капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение 24 ч, а также незначительное увеличение моноцитов. Показан при лейкопении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др. Побочные эффекты: костно-мышечные боли, дизурия, транзиторная артериальная гипотензия.

Гидроксиметилурацил^♠ (метилурацил^♠) и пентоксил^♠ - производные пиримидина, их применяют при легких формах лейкопении. Стимулируют лейкопоэз, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы клеточной регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил^♠ обладает раздражающим действием и может вызвать диспептические расстройства. Метилурацил^♠ таким действием не обладает. Лейкоген^♠, батилол^♠ и гидроксиэтиламиноаденин (этаден^♠) также применяют в качестве стимуляторов лейкопоэза.

Угнетающие лейкопоэз (противоопухолевые)

I. АЛКИЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ.

Принцип действия: в растворах и биологических жидкостях выделяют алкильную группу СН2+, которая взаимодействует с нуклеофильными структурами ДНК, алкилирует субстрат, что нарушает стабильность и целостность ДНК. Способность клеток к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют в интерфазе.

Выделяю: хлорэтиламины (хлорамбуцил, циклофосфамид), производные метасульфоновой к-ты (бусульфан).

Применение:

· При гемобластозах: лейкемиях, лимфогрануломатозе, лимфо- и ретикуло-саркомах.

· При ряде истинных опухолей: рак яичника, молочной железы, семинома яичка.

II. КАРИОКЛАСТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Препараты растительного происхождения.

Механизм действия: связываются с молекулами тубулина микротрубочек, тормозят образование митозного веретена деления и блокируют митоз, то есть останавливают ми-тотическое деление клеток в метафазе.

Используются в схемах полихимиотерапии при острых лейкозах, лимфогранулома-тозе, при ряде истинных опухолей (хорионэпителиоме раке молочной железы, шейки мат-ки, легкого).

АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Это вещества, близкие по химической структуре к метаболитам опухолевых клеток. Они замещают эти метаболиты и нарушают обменные процессы в опухолевых клетках, главным образом, синтез нуклеиновых кислот.

1. Метотрексат. Угнетает дигидрофолатредуктазу, нарушая превращение дигид-рофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. В результате снижается синтез нуклеиновых оснований, нуклеиновых кислот и белков.

Применяется при острых лейкозах, раке молочной железы, легкого, в онкогинеко-логии, при опухолях головы и шеи.

2. 6-меркаптопурин. Антагонист пурина, аденозина, гипоксантина, инозиновой кислоты. Нарушает синтез пуриновых оснований и ДНК.

Применение: острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, хорионэпителиома матки.

3. 5-фторурацил, фторафур, цитарабин, цитозар.

5-фторурацил – пролекарство. В опухолевых клетках превращается в активный метаболит 5-фтор-дезокси-уридилат, который угнетает тимидинсинтетазу и нарушает синтез тимидиновых оснований и ДНК.

Применение: истинные опухоли ЖКТ, рак молочной железы, опухоли в области го-ловы и шеи; цитарабин – при лейкозах.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Механизм действия:

· ингибируют синтез нуклеиновых кислот путем интеркаляции (встраивания) между парами азотистых оснований (Антрациклины: рубомицин (даунорубицин), доксорубицин)

· Подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов (Блеомицин)

· Встраиваются между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК (Дактиномицин)

Применение: гемобластозы (острый лейкоз), саркомы, карциномы и другие опухо-ли.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

1. Половые гормоны. Применяются при гормонально зависимых опухолях.

Механизм действия: по принципу обратной связи уменьшают образование ГТГ и половых гормонов, тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке, вос-станавливают нарушенную гуморальную регуляцию функции клеток.

· Андрогены: тестэнат применяется при эстрогензависимых опухолях (рак молочной железы).

· Эстрогены: фосфэстрол, диэтилстильбэстрол применяется при раке предстательной железы, при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет.

· Гестагены: медроксипрогестерона ацетат применяется при раке матки (эндометрия).

2. Глюкокортикостероиды используются в комплексной терапии острых лейко-зов у детей, при лимфогрануломатозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.

3. Антигормональные препараты:

* Антиэстрогены: тамоксифен. Конкурентно связываются с эстрогенными рецепторами в органах – мишенях и соответствующих опухолях. Применяется при раке молочной железы (особенно у женщин в менопаузе), при прогестеронустойчивом раке эн-дометрия, ановуляторном бесплодии.

* Ингибиторы ароматазы: летрозол. Ароматаза способствует образованию эстрогенов в постменопаузном периоде из андрогенов, которые синтезируются в надпо-чечниках. Летрозол применяется при раке молочной железы в постменопаузном периоде при устойчивости к тамоксифену.

* Антиандрогены:

А) Блокаторы андрогенных рецепторов: флутамид, ципротерон. Тормозят транспорт и связывание дигидротестостерона в ядрах клеток органа-мишени (предстательной железе), что задерживает рост опухоли предстательной железы.

Б) Ингибиторы 5α-редуктазы: финастерид. Нарушает переход тестостерона в более активный дигидротестостерон. Применяется при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Средства, препятствующие тромбообразованию: антиагреганты, антикоагулянты. Средства, влияющие на фибринолиз. Средства, способствующие тромбообразованию (гемостатические средства).

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

1. Антиагреганты

2. Антикоагулянты

3. Фибринолитические средства.

АНТИАГРЕГАНТЫ

Препятствуют агрегации тромбоцитов.

ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ ДЕЛЯТСЯ НА:

А. ингибиторы циклооксигеназы:

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – М.Д.: ингибирование ЦОГ приводит к нарушению синтеза тромбоксана и простациклина. Однако ЦОГ тромбоцитов более чув-ствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез ТХ подавляет-ся в большей степени, чем ПЦ. Это различие эффекта особенно четко проявляется при ис-пользовании препарата в небольших дозах (для взрослых 100 мг в сутки). В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Это объясняется необратимостью ингибирующего действия аспирина на ЦОГ тромбоцитов. Фермент восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (7-10 дней). ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Кроме того аспирин – антагонист витамина К.

Нитроаспирин – отщепляет в организме окись азота.

Индобуфен – ингибитор ЦОГ и тромбоксансинтетазы.

Б. ингибиторы фосфодиэстеразы:

ДИПИРИДАМОЛ (курантил)

* Ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает концентрацию цАМФ, ® сни-жает концентрацию кальция в тромбоцитах и гладкой мускулатуре сосудов, которые рас-ширяются.

* ингибирует аденозиндезаминазу, увеличивая содержание аденозина, кото-рый через А2 –рецепторы активирует АЦ, следовательно, снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов;

ПЕНТОКСИФИЛЛИН (трентал) – увеличивает синтез и освобождение ПЦ, ингиби-рует ФД и увеличивает содержание в тромбоцитах цАМФ, снижает уровень фибриногена в крови, снижает общую вязкость крови. Способствует изгибаемости эритроцитов, облег-чая этим их прохождение по капиллярам и препятствуя образованию эритроцитарных тромбов. Оказывает небольшое сосудорасширяющее действие, улучшая микроциркуля-цию в тканях.

В. Активаторы аденилатциклазы:

ПРОСТАЦИКЛИН – расширяет сосуды и способствует образованию цАМФ, снижа-ет агрегацию. В медицине применяются синтетические препараты эпопростенол, карба-циклин (используются редко, так как действуют кротковременно.)

Д. Ингибиторы рецепторов на мембранах тромбоцитов:

а) тиклопидин (тиклид), клопидогрель – необратимо блокируют Р2γ-рецепторы, через которые действует эндогенный агрегант АДФ, угнетают агрегацию тромбоцитов.

б) Блокаторы IIб / IIIа рецепторов. Эти гликопротеиновые рецепторы способны «узнавать» адгезивные белки эндотелия сосудов и при поражении целостности сосудов связываться с ними и фибриногеном, вызывая склеивание 2 тромбоцитов.

* Интегрилин (эптифибатид*) – на основе пептида из яда карликовой гремучей змеи.

* Абциксимаб (реопро) – моноклональные антитела.

* Тирофибан (аграстат)

Применение:

1) профилактика тромбозов при ИБС (нестабильной стенокардии) и инфаркте мио-карда, фибрилляции предсердий

2) нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт) и кровообращения в конечностях

3) тромбофлебит

4) протезирование клапанов сердца и шунтирование кровеносных сосудов

5) комбинируют с гепарином при ДВС-синдроме у детей.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ – СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ – препятствуют образованию фибринных тромбов.

А. Прямого действия – гепарины, антитромбин III, гирудин, натрия цитрат.

Действуют на факторы свертывания непосредственно в сосудистом русле.

Б. Непрямого – этилбискумацетат, варфарин – угнетают синтез и активацию факто-ров свертывания крови в печени. Их эффект отмечается только ин виво, в организме.

ГЕПАРИН – естественный антикоагулянт, образуется тучными клетками, макси-мальное количество содержится в легких и печени. Гепарин получают из печени и легких крупного рогатого скота и свиней.

1). НЕФРАКЦИОННЫЙ (КРУПНОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ) ГЕПАРИН. Это мукополи-сахарид с молекул. массой 15-20 тысяч дальтон. Содержит в своей молекуле небольшое количество остатков серной кислоты, что придает ему кислые свойства, а его растворам – сильный отрицательный заряд. Отрицательно заряженные участки соединяются с поло-жительно заряженными аминогруппами в молекуле антитромбина 3, циркулирующего в крови. Активация последнего приводит к угнетению факторов свертывания крови (2а (тромбина), 9а (фактора Кристмаса, антигемофильный глобулин В), 10а (Стюарта-Прауера, тромботропин), 11а (предшественник плазменного тромбопластина), 12а (фактор Хагемана)) и уменьшению образования фибринных тромбов.

Гепарин активирует фибринолитическую систему за счет образования комплекса с антиплазмином, который разрушает фибринолизин.

Накапливаясь на поверхности эндотелиальных клеток сосудов и тромбоцитов, гепа-рин придает им электроотрицательный заряд, препятствует их адгезии и агрегации.

Другие эффекты:

* Уменьшает содержание в крови липидов за счет активации липопротеинлипазы – антиатерогенное действие

* Расширяет коронарные сосуды, снижает АД

* Противоаллергическое и противовоспалительное действие за счет стимуляции образования ГК

* Ингибирует гиалуронидазу, уменьшает проницаемость сосудов

* Иммуномодулятор, так как связывает гистамин и активирует гистаминазу, нару-шает кооперацию Т- и В-лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов, ингибирует систему комплемента.

* Снижает образование альдостерона.

Эффективен только при парентеральном введении: в/в, в/м, ингаляционно, эндо-люмбально, под кожу живота. Действует 4-6 часов, применяют под контролем времени кровотечения.

2) НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ (ФРАКЦИОННЫЕ) ГЕПАРИНЫ – получены пу-тем деполимеризации нефракционного гепарина с помощью бактериальной гепариназы.

Логипарин, далтепарин, фраксипарин, эноксапарин

Механизм действия: Снижают активность фактора 10а, который необходим для перехода протромбина в тромбин и мало влияют на активность тромбина.

Преимущества: обладают большей биодоступностью (после п/к или в/м введения биодоступность 90% в сравнении с 15-30 % для обычного гепарина), больше продолжи-

тельность действия (1-2 раза в день), меньшая частота побочных эффектов (тромбоцито-пения и геморрагии).

Применение гепаринов

1. ДВС-синдром, при синдроме дыхательных расстройств у новорожденных, сепсисе, обезвоживании, гипоксии.

2. Для профилактики и лечения тромбозов и эмболий при протезировании клапанов сердца, у больных с мерцательной аритмией, стенокардией, инфарктом миокарда.

3. При проведении гемодиализа, гемосорбции.

4. При парентеральном питании новорожденных – для усвоения жиров.

5. При бронхиальной астме – низкомолекулярные гепарины.

6. При гиперальдостеронизме – низкомолекулярные гепарины.

7. При атеросклерозе.

8. При тромбофлебитах.

Побочные эффекты: при передозировке – геморрагии, тромбоцитопении (при дли-тельном использовании), аллергии, диспепсии, остеопороз, аллопеции. После длительной или преждевременной отмены – ретромбозы

.

ГЕПАРИНОИДЫ – сулодексид

АНТИТРОМБИН III – необходим для проявления антикоагулянтного действия ге-паринов и гепариноидов. Вводят в/в при наследственной недостаточности последнего, при длительном применении гепарина.

ГИРУДИН

Гирудотерапия – древний вид лечения.

1. естественные – медицинские пиявки. Много нежелательных явлений: нельзя до-зировать, специально выращивают, неприятная процедура.

2. рекомбинантные и синтетические: десульфатогирудин, лепирудин, реваск.

Механизм действия. Оказывают прямое ингибирующее действие на тромбин – непосредственно связываются с активным центром тромбина.

Назначают для профилактики и лечения тромбозов и эмболий, в частности, пациен-там, у которых гепарин вызывает тромбоцитопению.

НАТРИЯ ЦИТРАТ – связывает ионы кальция, необходимые для превращения про-тромбина в тромбин. Применяется для консервации крови.

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ.

– производные 4-оксикумарина: неодикумарин (бискумацетат*), варфарин, синкумар (аценокумарол*)

– производные индандиона – фенилин (фениндион*).

Механизм действия.

Антагонисты витамина К угнетают эпоксидредуктазу, что препятствует образованию хиноновой формы витамина К из эпоксидной. В результате нарушается гаммакарбоксили-рование факторов свертывания крови 2, 7, 9, 10, что оставляет их в неактивной форме и препятствует образованию фибринных тромбов. Эффект проявляется только в организме, развивается не сразу, максимальное действие отмечается через 2 дня. Кумулируют. При-меняются перорально. В период лечения исключают продукты богатые витамином К.

Используют для длительной профилактики и лечения тромбозов и эмболий, тром-бофлебитов, под контролем протромбинового индекса.

Побочные эффекты: геморрагии. При длительном использовании алопеции, токси-ческие поражения печени и почек, ретромбозы, кумариновые некрозы в мягких тканях.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

1. Прямого действия. Фибринолизин (плазмин).

Это протеолитический фермент. Расщепляет фибрин, активирует переход плазминогена в плазмин. Кроме того, образующиеся продукты деградации фибрина препятствуют поли-

меризации фибрина, образованию тромбопластина и агрегации тромбоцитов. Вызывает только наружный лизис тромба, так как разрушается антиплазмином крови.

Побочный эффект – геморрагии, аллергии. Может активировать свертывающую си-стему, поэтому чаще его используют с гепарином.

Вводят в/в капельно. Эффективен при свежих (5-7 дней) венозных и суточных арте-риальных тромбах (при инфаркте миокарда, инсультах).

2. Непрямого действия – активаторы плазминогена

· стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза) (из культуры В-гемолитического стрепто-кокка) взаимодействует с профибринолизином и образовавшийся комплекс стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин в тромбе и в плазме крови. Эффективна при свежих тромбах (до 3-х суток), лучше лизирует венозные тромбы.

· Пролонгированный препарат – стрептодеказа.

Побочные эффекты: геморрагии, аллергии, гипотензия. Вводят с интервалом не менее 6 месяцев.

Применяется при эмболии легочной артерии, тромбозе и эмболии поверхностных и глубоких вен, в остром периоде инфаркта миокарда (в первые 6 часов). Вводится в/в, в/а.

* урокиназа (из культуры клеток почки человека) все как у стрептокиназы + более вы-сокая активность, более быстрый эффект, менее аллергенна.

Стрептокиназа и урокиназа могут вызвать системный фибринолиз и кровотечения.

* рекомбинантный тканевой активатор плазминогена – алтеплаза (актилизе). Дей-ствует только на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, поэтому действие ограничивается тромбом.

Показания: острые артериальные и венозные тромбозы.

ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ И АНТИГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

1. ЛВ, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов

адроксон, серотонин, этамзилат (дицинон), препараты кальция.

АДРОКСОН – метаболит адреналина, взаимодействует с a-АР тромбоцитов через Gq-белок, активирует ФЛ «С», способствуя образованию диацилглицерола и инози-толтрифосфата. Эти вторичные мессенджеры увеличивают в тромбоцитах концентрацию свободного кальция и активность протеинкиназы С, которые стимулируют образование агрегантов тромбоксана А2, Фактора активирующего тромбоцитов, АДФ, серотонина. В результате обеспечивается взаимодействие тромбоцитов друг с другом и с клетками эндотелия и снижается свертываемость крови. Снижает проницаемость сосудов.

Применение: паренхиматозные и капиллярные кровотечения, кишечные кровотечения, мелена новорожденных, тромбоцитопеническая пурпура.

СЕРОТОНИН (в медицине используются только синтетические препараты) – увеличивает агрегацию, так как активирует S2-рецепторы тромбоцитов и стимулирует фосфолипазу С. Стимулирует S1-рецепторы, локализованные в сосудах, вызывает их спазм и остановку кровотечения.

Применяется в/в или в/м при геморрагическом синдроме на фоне тромбоцитопений и тромбоцитопатий.

Вызывают спазм бронхов и увеличивают тонус ЖКТ.

ПРЕПАРАТЫ КАЛЬЦИЯ (кальция хлорид и кальция глюконат)– участвуют в адгезии и агрегации, активирует тромбин и фибрин, стимулируют образование тромбоцитарных и фибринных тромбов.

Применяются в/в при кровотечениях, связанных с гипокальциемией, при тромбоци-топениях, тромбоцитопатиях.

ЭТАМЗИЛАТ

а) ингибирует эффекты простациклина и увеличивает агрегацию тромбоцитов;

б) увеличивает образование тромбоцитов и их выход из депо;

в) ускоряет образование тканевого тромбопластина;

г) способствует уплотнению базальной мембраны капилляров и увеличивает полимеризацию гиалуроновой кислоты; поэтому

д) снижает хрупкость и проницаемость сосудов

Применение: паренхиматозные и капиллярные кровотечения, послеоперационные кровотечения, тромбоцитопеническая пурпура, носовые, кишечные, легочные и внутримозговые геморрагии.

2. ЛВ, увеличивающие свертывание крови (коагулянты) – увеличивают образование фибринных тромбов.

* Прямого действия – вещества, содержащие факторы свертывания крови ТРОМБИН, ФИБРИНОГЕН, ПРЕПАРАТЫ КАЛЬЦИЯ, и содержащие их ГЕМОСТАТИ-ЧЕСКИЕ ГУБКИ.

ТРОМБИН – в присутствии ионов кальция способствует образованию фибрина на поврежденной поверхности сосуда, активирует 8 фактор, «сшивающий» полимер фибрин и активирует тромбоциты.

Применяется – местно при поверхностных кровотечениях,

– внутрь при желудочных геморрагиях,

–ингаляционно при кровотечениях из дыхательных путей.

ФИБРИНОГЕН – под влиянием тромбина превращается в фибрин, является основой тромба.

Применяется – местно при кровотечениях в виде фибринных пленок, – при гипо- и афибриногенемии.

* Непрямого действия – ВИТАМИН К (профилактика кровотечения в последние 2 недели беременности, кормящим матерям, новорожденным, при геморрагической болезни новорожденных, перед и после операции, псевдогемофилия.

3. Антифибринолитические средства

АМИНОКАПРОНОВАЯ КИСЛОТА, АМБЕН.

АМИНОКАПРОНОВАЯ КИСЛОТА:

– Инактивирует активатор плазминогена и нарушает переход плазминогена в плазмин.

– Связывает плазминоген и плазмин, устраняет их активность и сохраняет молекулу фибрина и состоящий из него тромб.

– Стимулирует тромбоцитопоэз и увеличивает чувствительность тромбоцитов к агрегантам.

– Ингибирует образование кининов, обладает десенсибилизирующей и противовоспалительной активностью.

– Ингибирует систему комплемента, оказывает иммунодепрессирующее действие.

– стимулирует антитоксическую функцию печени и оказывает противовирусное действие.

Применение: внутрь и в/в при

– кровотечениях, связанных с повышенным фибринолизом,

– кровотечениях во время хирургических вмешательств,

– при маточных кровотечениях.

Побочные эффекты: аллергии, диспепсии, головокружение, тромбозы, эмболии.

Познавательные статьи:



Психологические особенности спортивного соревнования

Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации

Занятость населения и рынок труда

Социальный статус семьи и её типология