Антиретровивирусные препараты и противовирусные лекарственные средства расширенного спектра действия. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

↑

⇐ ПредыдущаяСтр 165 из 175Следующая ⇒

З и д о в у д и н (азидотимидин^*, ретровир^*) - синтетический аналог тимидина, подавляющий репликацию ВИЧ. В клетках, инфицированных вирусом, зидовудин под действием вирусной тимидинкиназы превращается в монофосфат, а затем под влиянием ферментов клетки хозяина в дифосфат и в трифосфат. Зидовудин-трифосфат ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. В результате происходит угнетение синтеза матричной РНК и, соответственно, вирусных белков.

Избирательность противовирусного действия препарата связана с большей чувствительностью к ингибирующему действию зидовудина обратной транскриптазы ВИЧ (в 20-30 раз), чем ДНК-полимеразы клеток макроорганизма.

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, однако его биотрансформация происходит при первом попадании в печень. Биодоступность составляет 65%. Зидовудин проходит через плацентарный и ГЭБ. t_1/2 составляет один час. Экскретируют препарат почки.

Зидовудин назначают внутрь по 0,1 г 5-6 раз в день.

Зидовудин вызывает гематологические нарушения: анемию, лейкопению, тромбоцитопению. При применении препарата наблюдают головную боль, возбуждение, бессонницу, диарею, высыпания на коже и лихорадку.

Ламивудин, диданозин изалцитабин аналогичны зидовудину по спектру фармакологического действия.

Фоскарнет натрия - производное фосфорно-муравьиной кислоты. Препарат ингибирует ДНК-полимеразу вирусов. Фоскарнет применяют для лечения цитомегаловирусного ретинита у больных

СПИДом.

Кроме того, препарат используют при герпетической инфекции (в случае неэффективности ацикловира). Проявление противовирус- ной активности фоскарнета происходит в отсутствии реакции фосфорилирования вирусной тимидинкиназой, поэтому препарат ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпеса даже у ацикловирустойчивых штаммов, характеризующихся дефицитом тимидинкиназы.

Фоскарнет вводят внутривенно. Препарат оказывает нефротоксическое и гематотоксическое действие. При применении фоскарнета иногда возникает лихорадка, тошнота, рвота, понос, головные боли, судороги.

К группе средств, нарушающих синтез структурных белков вируса, относят препараты, ингибирующие протеазы ВИЧ. По химической структуре ингибиторы ВИЧ-протеаз - производные пептидов.

Синтезированы ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. К ним относят невирапин и др.

Механизм действия протеазы ВИЧ - расщепление полипептидной цепочки структурного белка ВИЧ на отдельные фрагменты, необходимые для построения вирусной оболочки. Ингибирование этого фермента при- водит к нарушению образования структурных элементов вирусного капсида. Репликация вируса замедляется. Избирательность противовирусного действия препаратов этой группы обусловлена тем, что структура протеазы ВИЧ существенно отличается от аналогичных ферментов человека.

В медицинской практике используют саквинавир (инвираза*), нелфинавир (вирасепт*), индинавир (криксиван*), лопинавир и неко- торые другие ЛС. Препараты назначают внутрь. При применении препаратов иногда отмечают диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз.

В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретровирусные препараты,к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их

применением при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД¹). Вызывается он специальным ретровирусом - вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ; HIV²). Терапия СПИДа требует применения противоретровирусных, а также симптоматических средств.

Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, представлены следующими группами.

1. Ингибиторы обратной транскриптазы А. Нуклеозиды

Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин Б. Ненуклеозидные соединения Невирапин Делавирдин Эфавиренц

2. Ингибиторы ВИЧ-протеаз Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир

Одним из противоретровирусных соединений является производное нуклеозидов азидотимидин (3-азидо-3-дезокситимидин), получивший название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечебный эффект. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность значительная. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками (табл. 30.2).

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Его терапевтический эффект проявляется в основном в первые 6-8 мес от начала лечения. Зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Следует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

В отношении ВИЧ эффективен также ставудин (зерит). Он является синтетическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков.

Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении; биодоступность высокая. Быстро накапливается в плазме крови. С белками плазмы крови связывается в незначительной степени. Основная часть препарата и его метаболитов выделяется почками.

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использования зидовудина. Вводится энтерально.

Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, анорексия, бессонница, аллергические реакции.

Для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, предложены также диданозин (видекс) и зальцитабин (хивид). Оба препарата ингибируют обратную транскриптазу вирусов. Из побочных эффектов чаще всего наблюдается периферическая нейропатия. Возможны обострение хронического панкреатита, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические явления, нарушения со стороны функции печени (для диданозина). Применяют эти препараты последовательно с зидовудином или в случае неэффективности последнего. Вводят внутрь.

К этой же группе относятся ламивудин, абакавир (см. табл. 30.2).

К ненуклеозидным противоретровирусным препаратам относятся невирапин (вирамун), делавирдин (рескриптор), эфавиренц (сустива). Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. Связываются с этим ферментом в другом месте по сравнению с нуклеозидными соединениями. Имеются данные о том, что эти вещества оказывают блокирующее влияние на ДНК-полимеразу. Активно метаболизируются в печени цитохромом Р-450. Метаболиты выделяются почками. Применяются только при инфицировании ВИЧ-1.

Из побочных эффектов чаще всего возникает кожная сыпь, повышается уровень трансаминазы.

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов - ингибиторы протеаз ВИЧ. Эти ферменты, регулирующие образование структурных белков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов. При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники вируса, что задерживает развитие инфекции. Аспартатпротеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты указанного типа с выраженной избирательностью противовирусного действия.

К этой группе относятся производные пептидов - саквинавир (инвираза), нельфинавир (вирасепт), индинавир, ритонавир и др. Имеющиеся клинические данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активности синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Он является высокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмотря на низкую биодоступность препарата (~ 4%)', удается достигать таких концентраций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов. Бóльшая часть вещества связывается с белками плазмы крови. Вводится препарат внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного обмена, гипергликемия. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами (например, саквинавир + зидовудин; саквинавир + зидовудин + зальцитабин).

Познавательные статьи:



Коммуникативные барьеры и пути их преодоления

Рынок недвижимости. Сущность недвижимости

Решение задач с использованием генеалогического метода

История происхождения и развития детской игры