Отравления и их виды. Общие принципы оказания помощи. Специфические и неспецифические медикаментозные средства лечения отравлений. Примеры

↑

⇐ ПредыдущаяСтр 7 из 175Следующая ⇒

14. Механизмы резорбции лекарственных веществ. Факторы, влияющие на полноту и скорость всасывания при энтеральном способе введения. Биологическая доступность как критерий фармакотерапевтической эффективности.

Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после его введения. От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его всасывания, и в конечном итоге скорость развития фармакологического эффекта, его величина и продолжительность.

Фармакокинетические процессы - всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение - связаны с проникновением ЛВ через биологические мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток) и через межклеточные промежутки.

Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны: пассивная диффузия, перенос веществ через мембраны c помощью транспортных систем (активный транспорт, облегченная диффузия), пиноцитоз.

Пассивная диффузия.

Путем пассивной диффузии вещества проникают через мембраны по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, через них, как правило, легко проникают незаряженные соединения, хорошо растворимые в липидах, т.е. липофильные неполярные вещества. При этом пассивная диффузия веществ через липиды зависит от их относительной липофильности, т.е. коэффициента распределения веществ между органическим растворителем и водой. Как правило, вещества с высоким коэффициентом распределения проникают через липиды мембран лучше веществ с низкими значениями этого коэффициента. Заряженные соединения, хорошо растворимые в водной среде и малорастворимые в липидах, т.е. гидрофильные полярные вещества непосредственно через липиды мембран практически не проникают.

Многие ЛВ являются слабыми кислотами или слабыми основаниями, т.е. слабыми электролитами. В водной среде такие вещества частично ионизированы. Поскольку путем пассивной диффузии через двойные липидные слои мембран легко проходят только неионизированные молекулы, проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны зависит от степени их ионизации.

Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется значениями рН среды и константой ионизации (Ка) веществ.

Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а слабые основания - в кислой.

Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества).

На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ка (-lg Ka). Показатель рКа численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рКа слабых кислот и слабых оснований варьируют в широких пределах. Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5) при рН=4,5 ионизирована более чем на 90%, а степень ионизации аскорбиновой кислоты (рКа=11,5) при том же значении рН составляет доли процента. Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рКа слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях рН среды.

Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:

 Эта формула позволяет определить степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды организма с различными значениями рН, например при всасывании ЛВ из желудка (рН = 1,0-2,0) в плазму крови (рН = 7,4) или при реабсорбции ЛВ из почечных канальцев (рН = 5,0-8,0).

Изменяя рН среды, можно изменить (увеличить или уменьшить) степень проникновения слабых кислот и слабых оснований через мембраны. Это может быть использовано в определенных клинических ситуациях, например, для ускорения выведения некоторых ЛВ почками.

Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (аквапорины), белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако такая пассивная диффузия (пассивная диффузия в водной среде) не имеет существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны. Это объясняется тем, что диаметр водных пор невелик (приблизительно 0,3-0,4 нм), и через них проникают только вода и небольшие гидрофильные молекулы (например, мочевина или глицерин). Диаметр молекул большинства гидрофильных ЛВ превышает 1 нм, поэтому они не проходят через водные поры в мембране и, следовательно, не проникают в клетки.

Перенос веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем.

Специальными транспортными системами обычно являются белковые молекулы (белки-переносчики), которые пронизывают клеточную мембрану и имеют специфические места связывания для определенных, как правило близких по структуре, веществ, что обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. Белки переносчики транспортируют вещества, которые не проникают через мембраны путем пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул.

Процесс переноса веществ через мембраны против градиента концентрации, требующий затраты энергии, обозначается как активный транспорт.

Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы и перенос вещества через мембрану. Затем уменьшение силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению.

Активный транспорт веществ через мембраны характеризуется специфичностью (с белками-переносчиками связываются лишь определенные вещества) и насыщаемостью (при достижении определенной концентрации количество переносимого в единицу времени вещества, достигает предельной величины), происходит против градиента концентрации и требует затрат энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).

Перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей) называется облегченной диффузией. При этом изменение конформации белка-переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества с другой стороны мембраны происходит без потребления энергии. Подобно активному транспорту, облегченная диффузия - специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс.

Активный транспорт и облегченная диффузия обеспечивают транспорт через клеточные мембраны таких необходимых для жизнедеятельности клеток веществ, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. И только ЛВ, близкие к ним по химической структуре, способны проникать через клеточные мембраны с помощью тех же (специфичных) транспортных систем. Например, транспорт леводопы (диоксифенилаланина) через гематоэнцефалический барьер происходит при участии транспортного белка, переносящего через мембраны ароматические аминокислоты (см. главу «Противопаркинсонические средства»).

Кроме белков, которые переносят вещества внутрь клеток, существуют АТФ-зависимые транспортные белки P-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений.

Эти белки находятся в мембранах энтероцитов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов, эпителиальных клеток почечных канальцев. Они препятствуют всасыванию, проникновению через гистогематические барьеры и ускоряют выведение некоторых ЛВ из организма. Многие противоопухолевые вещества удаляются из клеток при участии Р-гликопротеинов, обнаруженных в мембранах клеток злокачественных опухолей, что нередко является причиной неэффективности противоопухолевой терапии. Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин, верапамил) или повышают (препараты зверобоя) активность Р-гликопротеинов. Так, хинидин, ингибируя Р-гликопротеин, осуществляющий перенос дигоксина из энтероцитов в просвет кишечника, повышает его концентрацию в крови, что увеличивает риск интоксикации этим препаратом.

Пиноцитоз (от греч. pino - пью).

 Крупные молекулы вещества соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или наружу путем экзоцитоза.

Опосредованный рецепторами эндоцитоз.

Вещество связывается с рецепторами, локализованными в клеточной мембране, в результате образуются комплексы вещество-рецептор, которые захватываются клетками при участии специальных цитоплазматических белков. Таким образом некоторые крупномолекулярные вещества, например инсулин, могут проникать внутрь клеток.

Парацеллюлярный транспорт.

Большинство гидрофильных ЛВ всасывается, распределяется по органам и тканям и выводится из организма, не проникая через мембраны клеток. Гидрофильные вещества, растворяясь в интерстициальной жидкости, способны проникать в кровь, а из крови - в интерстициальную жидкость через межклеточные промежутки. Такой способ проникновения зависит от величины межклеточных промежутков и обозначается как парацеллюлярный транспорт. Если перемещение гидрофильных веществ происходит под давлением (гидростатическим или осмотическим), используют термин «фильтрация». При этом исключается проникновение веществ, диаметр молекул которых превышает размер межклеточных промежутков.

Межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по величине, поэтому гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и неравномерно распределяются в организме. Промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных ЛВ из кишечника в кровь. Аналогичными свойствами обладает цилиарный эпителий дыхательных путей, поэтому гидрофильные соединения плохо всасываются с поверхности легких.

Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более) и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, что обеспечивает достаточно быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно. Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга, наоборот, плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалитический барьер, ГЭБ), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ.

При введении внутрь лекарственные вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Таким образом легко всасываются липофильные неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Некоторые гидрофильные ЛВ (например, леводопа) всасываются при участии транспортных белков.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества не ионизирована. Однако основным местом всасывания всех ЛВ, включая слабые кислоты, является кишечник. Этому способствуют большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше слабых кислот, так как в щелочной среде кишечника слабые основания, в основном, находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток.

На всасывание ЛВ оказывает также влияние их способность растворяться в воде. Для достижения места всасывания вещество должно раствориться в содержимом кишечника (в водной среде). Поэтому из ЖКТ лучше всасываются вещества, обладающие не только липофильными (что облегчает их проникновение через мембраны), но и, в определенной степени, гидрофильными свойствами. Так, прием внутрь слабых кислот и оснований в виде солей улучшает их всасывание, так как соли лучше растворяются в воде.

Определенное значение имеют также размер частиц ЛВ и лекарственная форма. В большинстве случаев наилучшие условия для более полного и быстрого всасывания ЛВ создаются при их введении в виде жидких лекарственных форм (водных растворов, суспензий, микстур). Некоторые малорастворимые в воде вещества назначают в виде водно-спиртовых растворов. Всасывание ЛВ при их назначении в форме суспензий зависит от размера частиц вещества. Чем выше степень диспергирования вещества (и, следовательно, меньше размер частиц), тем выше скорость его всасывания. Степень диспергирования вещества повышается при добавлении к суспензии поверхностноактивных веществ.

Большинство ЛС для приема внутрь применяют в виде твердых лекарственных форм (таблеток, капсул). В этом случае процесс всасывания ЛВ во многом зависит от скорости, с которой твердые лекарственные формы распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость (дезинтеграция) таблеток или капсул способствует более полному и быстрому всасыванию ЛВ. Для ускорения распадаемости таблеток в их состав включают специальные дезинтегрирующие вещества, способствующие разрушению таблеток. После дезинтеграции таблеток (или капсул) процесс всасывания ЛВ зависит от скорости его растворения в содержимом кишечника и поступления к месту всасывания. Увеличение количества и уменьшение размеров микрочастиц, содержащих лекарственное вещество, ускоряют его всасывание.

Поскольку таблетки в ЖКТ распадаются достаточно медленно, различие в скорости и степени всасывания одного и того же вещества при введении его в виде таблеток и растворов может быть достаточно существенным. Так, через 30 мин после приема ацетилсалициловой кислоты в виде таблеток ее концентрация в плазме крови оказывается в 2 раза ниже, чем при применении этого вещества в той же дозе в виде раствора. Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ в крови используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты пролонгированного действия, которые действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы - 1-2 раза в сутки).

В ЖКТ лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов. Например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ в кислой среде желудка, их назначают в специальных лекарственных формах (таблетках или капсулах с кислотоустойчивым покрытием). Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются лишь в тонком кишечнике (так назывемые кишечнорастворимые лекарственные формы).

Количество и качественный состав содержимого ЖКТ также влияет на всасывание ЛВ. Жирная пища, задерживая опорожнение желудка и, следовательно, поступление ЛВ в кишечник, замедляет и уменьшает всасывание большинства ЛВ. Исключение составляют липофильные плохо растворимые в воде вещества (например, жирорастворимые витамины), которые лучше всасываются в присутствии жиров. Компоненты пищи способны нарушать всасывание ЛВ. Так, например, ионы кальция, содержащиеся в молочных продуктах, образуют с антибиотиками тетрациклинового ряда плохо всасывающиеся комплексы, а компонент чая танин образует с препаратами железа нерастворимые танаты.

Некоторые лекарственные вещества существенно влияют на всасывание других ЛВ, принимаемых одновременно. Активированный уголь и другие энтеросорбенты подавляют всасывание практически всех ЛВ. Антациды препятствуют всасыванию противомикробных средств группы фторхинолонов, так как магний, кальций, алюминий, входящие в состав антацидов, образуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы. Кроме того, антациды и антисекреторные средства (снижающие секрецию соляной кислоты), повышая рН содержимого желудка, нарушают всасывание слабых кислот (например, ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидов), но улучшают всасывание слабых оснований. Влияния одного ЛВ на всасывание другого можно избежать, если между их приемами сделать перерыв (2 ч и более).

Всасывание ЛВ при приеме внутрь зависит также от моторики ЖКТ. Поскольку кишечник является основным местом всасывания веществ, большинство ЛВ, в особенности слабые основания (пропранолол, кодеин), которые находятся в щелочной среде кишечника преимущественно в неионизированной форме, всасываются более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении прокинетика метоклопрамида).

Усиление моторики кишечника может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ, например дигоксина, поэтому его всасывание резко уменьшается при одновременном приеме с прокинетиком метоклопрамидом. При приеме ЛВ, угнетающих перистальтику кишечника, таких как М-холиноблокаторы (атропин), всасывание медленно всасывающихся веществ (дигоксина, препаратов железа) может резко увеличиться, что повышает риск возникновения их токсических эффектов.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную вену, с током крови поступают сначала в печень и лишь затем в системный кровоток (рис. 1-4). В печени многие ЛВ частично подвергаются био- трансформации (большинство веществ при этом инактивируется) и/или выделяются с желчью в просвет кишечника, поэтому в системный кровоток поступает лишь часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (термин «элиминация» включает биотрансформацию и выведение ЛВ).

Большинство ЛВ оказывает действие только после достижения системного кровотока и последующего распределения по органам и тканям. О количестве ЛВ, которое достигло места своего действия, судят по общему количеству неизмененного вещества, поступившего в системный кровоток (считается, что существует прямая корреляция между количеством вещества в системном кровотоке и в органах и тканях, где оно оказывает свое действие). Для этого используют термин биодоступность.

Биодоступность определяют как часть введенной дозы ЛВ, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимают равной 100%. Биодоступность ЛВ при приеме внутрь, как правило, меньше 100%. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности ЛВ при введении внутрь.

Уменьшение биодоступности ЛВ при приеме внутрь может быть связано с различными причинами. Одни ЛВ частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов ЖКТ, другие неполностью всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или подвергаются метаболизму в стенке кишечника (например, леводопа, которая под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин).

Кроме того, многие вещества подвергаются интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и поэтому имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛВ при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминирует более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе 6,4 мг.

Причиной низкой биодоступности препарата может быть неполное высвобождение действующего вещества из таблетированных лекарственных форм (или капсул). Поэтому даже препараты, содержащие одно и то же вещество в одинаковой дозе и в одной лекарственной форме при одном и том же пути введения (т.е. препараты, обладающие так называемой фармацевтической эквивалентностью), могут иметь разную биодоступность.

Фармацевтически эквивалентные препараты, производимые в различных условиях, могут различаться не только по биодоступности, но также по скорости всасывания ЛВ. При этом препараты с одинаковой биодоступностью, имеют разную константу скорости абсорбции (время достижения максимальной концентрации вещества в крови при введении таких препаратов может существенно различаться). Это, как правило, связано с различиями физических свойств субстанции (размеров микрочастиц, степени гидратации и др.), технологии производства препарата (в том числе способов таблетирования, характера и количества вспомогательных веществ и т.д.).

В связи с этим для характеристики идентичности фармацевтически эквивалентных препаратов из различных партий и, в особенности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями, введено понятие биоэквивалентность. Два препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛВ и одинаковую скорость достижения его максимальной концентрации в крови (т.е. одинаковую скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). Сравнение по биоэквивалентности имеет большое значение при получении воспроизведенных лекарственных препаратов, или «дженериков», при этом воспроизведенный препарат должен быть эквивалентным оригинальному, выпускаемому фирмой-разработчиком.

15. Распределение лекарственных веществ и ядов в организме. Понятие о гистогематических барьерах, особенности гематоэнцефалического и плацентарного барьеров, практическое значение для фармакологии.

После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения во многом определяется способностью ЛВ растворяться в воде или липидах (т.е. относительной гидрофильностью или липофильностью), а также кровоснабжением органов и тканей.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают внутрь клеток и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости, куда они попадают из плазмы крови через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров (низкая скорость кровотока и большая суммарная площадь эндотелия капиллярной сети способствуют проникновению веществ). Проникают гидрофильные вещества через межклеточные промежутки путем диффузии в водной фазе и/или фильтрации.

В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалитический барьер, препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул) в ткани мозга. Определенную барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии, а также транспортные белки, такие как Р-гликопротеины, ограничивающие поступление некоторых веществ (дигоксина , циклоспорина , лоперамида) в ЦНС. Лишь немногие гидрофильные ЛВ (например, леводопа) проникают через ГЭБ с помощью активного транспорта.

Однако есть участки головного мозга, не защищенные ГЭБ. Пусковая зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Это позволяет применять домперидон в качестве противорвотного средства, не оказывающего влияния на другие отделы головного мозга. При воспалении мозговых оболочек ГЭБ становится более проницаемым для гидрофильных ЛВ (это позволяет вводить внутривенно бензилпенициллин для лечения бактериального менингита).

Кроме ГЭБ, в организме есть другие г и с т о г е м а т и ч е с к и е б а р ь е р ы , которые являются препятствием для распределения гидрофильных ЛВ. К ним относятся гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в ткани глаза, гематотестикулярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма.

Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, в том числе диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток капилляров в ткани головного мозга. Липофильные ЛВ легко проходят через плацентарный барьер. Многие ЛС могут оказывать нежелательное действие на плод, и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

Распределение слабых кислот и слабых оснований между внеклеточной (экстрацеллюлярной) и внутриклеточной жидкостями организма зависит от их рКа и рН среды. рН внутриклеточной жидкости равен приблизительно 7,0 и незначительно отличается от рН внеклеточной жидкости (7,4), поэтому проникновение слабых электролитов через мембраны клеток, а следовательно, и характер их распределения в значительной степени определяется значениями рКа. Слабые кислоты со значениями рКа менее 8,0 в основном остаются во внеклеточной жидкости, а слабые основания со значениями рКа более 6,0 могут проникать через мембраны и накапливаться внутри клеток. Подобное распределение характерно для местного анестетика лидокаина, кото- рый, являясь слабым основанием (рКа=7,8), в неионизированной форме проникает через клеточную мембрану внутрь аксона, частично ионизируется в более кислой внутриклеточной среде и оказывает там свое действие.

На распределение ЛВ влияет также интенсивность кровоснабжения органов и тканей. ЛВ распределяются быстрее в хорошо кровоснабжаемые органы, такие как сердце, печень, почки, головной мозг и достаточно медленно - в ткани с относительно плохим кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани).

При распределении в организме некоторые ЛВ могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депонир о в а н и е . Вещества могут депонироваться в различных тканях, что отчасти зависит от физико-химических свойств ЛВ. В соединительной ткани могут накапливаться полярные соединения, жировая ткань - основное место депонирования липофильных веществ. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть очень высокой. Так, концентрации противомалярийного средства хлорохина в печени, где он избирательно накапливается, в 1000 раз превышают его концентрации в плазме крови.

Некоторые вещества, избирательно накапливаясь в определенных органах и тканях, оказывают там специфическое действие. Например, йод, необходимый для синтеза тиреоидных горомонов, концентрируется в щитовидной железе, а фтор, принимающий участие в формировании костной ткани, накапливается в костях и зубах.

Депонирование некоторых ЛВ может привести к развитию побочных эффектов. Тетрациклины, связываясь с кальцием, накапливаются в костной ткани, в том числе в зубах, что может привести к нарушению формирования скелета при внутриутробном развитии плода и пигментации, и повреждению зубов у маленьких детей. Поэтому назначение тетрациклинов противопоказано беременным женщинам и детям до 8 лет.

Однако действие большинства ЛВ развивается не в местах их депонирования. Из депо вещества постепенно высвобождаются в кровь и распределяются в другие органы и ткани, достигая места своего действия. При этом депонирование может привести или к удлинению (пролонгированию) действия препарата, или к возникновению эффекта последействия. Эффект последействия возникает, например, при введении средства для внутривенного наркоза тиопентала натрия, высоколипофильного соединения, в большом количестве накапливающегося в жировой ткани. Сразу после введения тиопентал распределяется в головной мозг и вызывает непродолжительный наркоз (около 15 мин), после прекращения которого развивается посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с центральным действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Самый распространенный вид депонирования ЛВ - связывание с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами, а слабые основания - с α1-кислым гликопротеином и другими белками плазмы крови. Некоторые вещества (глюкокортикоиды, препараты железа) избирательно связываются с определенными плазменными белками (транскортином, трансферрином).

Связывание ЛВ с белками плазмы крови - обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

ЛВ + белок ↔ комплекс ЛВ-белок

Комплексы ЛВ-белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капиллярах почечных клубочков) и поэтому служат своеобразным резервуаром (депо) данного вещества в крови.

Связанные с белками ЛВ не достигают места своего действия и поэтому не проявляют фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть ЛВ постепенно, по мере снижения концентрации свободного вещества в плазме крови высвобождается из комплекса с белком и оказывает фармакологическое действие. Иногда оно развивается медленнее, чем при применении ЛВ, не связывающихся с белками плазмы крови. При связывании с плазменными белками замедляется также проникновение ЛВ в печень и фильтрация в почках, что приводит к снижению скорости биотрансформации и выведения ЛВ и, следовательно, к пролонгированию их действия.

Для большинства ЛВ связывание с белками плазмы крови неспецифично. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. В таких случаях большое значение имеет степень связывания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови, т.е. в свободном (активном) состоянии в крови находится только около 5% вещества. При одновременном назначении сульфаниламидов, также интенсивно связывающихся с белками плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест связывания, что приводит к значительному повышению концентрации свободного вещества в крови. В результате, как правило, развивается чрезмерное гипогликемическое действие, но менее продолжительное, так как одновременно ускоряется биотрансформация толбутамида и его выведение из организма. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, связывающегося с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) может привести к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.

Вытеснение из связи с белками не приводит к клинически значимому изменению концентрации свободного вещества в крови, если

ЛВ связывается с белками менее чем на 90%. Значение имеют также другие факторы, такие как медленное вытеснение вещества, депонирование вещества в тканях, что уменьшает концентрацию свободного ЛВ в крови и, следовательно, устраняет причину его токсического действия. Поэтому лишь вытеснение немногих ЛВ из связи с белками плазмы крови приводит к клинически значимым последствиям.

16. Биотрансформация лекарственных веществ и ядов. Типовые реакции биотрансформации. Изменение биологического эффекта и токсичности лекарственных веществ в результате биотрансформации. Индукторы и ингибиторы биотрансформации. Примеры.

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма. Основная направленность этого процесса - удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путем превращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные вещества в отличие от липофильных не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под действием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, так как они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). Основное место локализации микросомальных ферментов - гепатоциты, но обнаружены они также и в других органах (кишечнике, почках, легких, головном мозге).

В плазме крови, а также в печени, стенке кишечника, почках, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются н е м и кросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях.

Различают два основных вида метаболизма ЛВ:

• несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

• биосинтетические реакции (конъюгация).

Большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии реакций метаболической трансформации с образованием реакционноспособных метаболитов, затем вступающих в реакции конъюгации.

При конъюгации к ЛВ или их метаболитам присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты и др.) или химические группировки (ацетильные, метильные), поэтому реакции конъюгации обозначают термином «биосинтетическая трансформация».

Метаболическая трансформация

Реакции метаболической трансформации включают окисление, восстановление, гидролиз.

Окисление.

Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под действием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций (или монооксигеназы), основным компонентом которой является цитохром Р-450 (гемопротеин, связывающий ЛВ и кислород в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром Р-450 редуктазы и НАДФН, который является донором электронов. В результате после восстановления молекулярного кислорода происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ЛВ) с образованием окисленного метаболита и включение другого атома кислорода в молекулу воды.

RH + O2 + НАДФН + H+ → ROH + H2O + НАДФ+,

где RH - лекарственное вещество, а ROH - метаболит.

Кислород может быть включен в молекулу субстрата в составе гидроксильной группы (реакция гидроксилирования), эпоксидной группы (реакция эпоксидации), может замещать аминогруппу (реакция дезаминирования) или атом серы. В реакциях дезалкилирования метаболиты образуются при включении кислорода в алкильную группу, которая отделяется от молекулы субстрата.

Оксидазы смешанных функций в целом обладают низкой субстратной специфичностью и могут метаболизировать многие химические соединения. В то же время отдельные изоформы (изоферменты) цитохрома Р-450 (Cytochrome P-450, CYP) отличаются определенной специфичностью (каждая из них участвует в метаболизме относительно небольшого количества веществ). В настоящее время известно более тысячи изоферментов цитохрома Р-450, подразделяемых на семейства и подсемейства. Изоформы, имеющие более 40% общего аминокислотного состава, объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYP1, CYP2, CYP3 и т. д.). Подсемейства, обозначаемые латинскими буквами, объединяют изоформы с идентичностью аминокислотного состава более 55% (CYP2D, CYP3A и т.д.) Отдельные изоферменты обозначают арабскими цифрами, следующими за латинскими буквами (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). ЛВ могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы. Наибольшее количество ЛВ метаболизируется при участии CYP3A4.

Окисление некоторых ЛВ происходит при участии немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, лизосомах и цитоплазматических мембранах клеток. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность. Так, моноаминоксидаза типа А (МАО-А) осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов (норадреналина, адреналина, серотонина и др.), под действием алкогольдегидрогеназы этанол окисляется до ацетальдегида, под действием ксантиноксидазы происходит гидроксилирование пуриновых соединений (аллопуринола, теофиллина).

Восстановление

лекарственных веществ заключается в присоединении к его молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать при участии микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и немикросомальных (восстановление хлоралгидрата) ферментов. Некоторые ЛВ (например, месалазин) восстановливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями.

Гидролиз

большинства ЛВ осуществляют немикросомальные ферменты (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях (в основном в печени). Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалициловая кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин). Некоторые ЛВ гидролизуются под действием микросомальных ферментов, например амидаз (местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образующиеся при микросомальном окислении некоторых ЛВ (например, карбамазепина) с образованием неактивных соединений.

В процессе метаболической биотрансформации обычно происходит снижение активности и токсичности исходных веществ. Однако метаболиты, образуемые в результате несинтетических реакций, могут обладать такой же, а иногда и более высокой активностью, чем исходные соединения. Образование активных метаболитов обеспечивает длительное действие некоторых ЛВ (например, диазепама). Примером ЛВ, неактивных в исходном состоянии и активируемых в процессе метаболизма, являются предшественники лекарств (пролекарства). Например, антигипертензивные средства из группы ингибиторов ангиотен-превращающего фермента (эналаприл, фозиноприл) гидролизуются в организме с образованием активных соединений. С помощью пролекарств могут решаться проблемы с доставкой ЛВ к месту его действия. Так, предшественник дофамина леводопа в отличие от дофамина проникает в ЦНС, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин.

В некоторых случаях в процессе метаболической трансформации образуются токсичные соединения. Примером является образование промежуточного токсичного метаболита (N-ацетил-пара-бензохино- нимина) при микросомальном окислении анальгетика парацетамола. Инактивация этого метаболита происходит в результате связывания с глутатионом, однако при истощении запасов глутатиона (в основном вследствие передозировки препарата) он оказывает токсическое действие на печень.

Биосинтетическая трансформация

В процессе б и о с и н т е т и ч е с к и х р е а к ц и й к функциональным группировкам (аминогруппам, гидроксильным, карбоксильным группам) молекул ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой или серной кислоты, глутатиона, глицина др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легких, почек). Содержатся ферменты в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (микросомальные ферменты) или в цитозольной фракции.

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента уридилдифосфат-глюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент), обладающего низкой субстратной специфичностью, вследствие чего этот фермент метаболизирует многие ЛВ и их метаболиты (а также некоторые эндогенные вещества, например билирубин).

В реакцию конъюгации с глутатионом вступают некоторые реакционноспособные вещества (эпоксиды, хиноны), в том числе промежуточные метаболиты, образующиеся в результате микросомального окисления (например, парацетамола), в результате чего резко снижается их токсичность.

В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками или с желчью в просвет кишечника. Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные ЛВ или их метаболиты.

Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ

Активность ферментов, метаболизирующих ЛВ, а следовательно, скорость их биотрансформации зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС, а также от некоторых веществ, содержащихся в продуктах питания.

У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Такие вещества, как этанол, эстрогены, бензодиазепины, салицилаты метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛВ. У новорожденных в первые 2-4 нед жизни активность многих ферментов (в частности, ферментов, участвующих в реакциях конъюгации) снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому детям в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол, так как вследствие недостаточной активности микросомальных ферментов, замедлены процессы конъюгации его токсичного метаболита.

В старческом возрасте снижается активность некоторых микросомальных ферментов, печеночный кровоток и масса печени, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛВ (лицам старше 60 лет, такие препараты назначают в меньших дозах).

При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов и замедляется биотрансформация многих ЛВ, что приводит к усилению и удлинению их действия. Уменьшение скорости кровотока также существенно замедляет метаболизм некоторых ЛВ (морфина, лидокаина), поэтому при сердечной недостаточности обычные дозы этих препаратов могут вызвать токсические эффекты. Нарушения функций щитовидной железы повышают (при гипертиреозе) или снижают (при гипотиреозе) биотрансформацию ЛВ. Сахарный диабет и другие нарушения функции эндокринной системы также влияют на лекарственный метаболизм.

Синтез микросомальных ферментов может повышаться (индукция ферментов) под действием различных ЛВ, некоторых веществ, содержащихся в продуктах питания, сигаретном дыме, окружающей среде и т.д. Индукции могут подвергаться ферменты, участвующие как в несинтетических реакциях, так и в реакциях конъюгации (в основном, с глюкуроновой кислотой).

При воздействии индукторов микросомальных ферментов повышается скорость биотрансформации ЛВ, которые метаболизируются этими ферментами (см. табл. 1-2), что приводит к ослаблению их терапевтического действия. Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме многих ЛВ (более 60% препаратов, применяемых в клинической практике), индукция этого изофермента достаточно часто может иметь нежелательные последствия. Некоторые ЛВ (например, фенобарбитал, рифампицин) являются универсальными индукторами, повышая активность нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP3A4 и, как следствие, ослабляют терапевтический эффект многих ЛВ. Например, эффективность пероральных контрацептивов может снизиться на фоне лечения рифампицином или фенобарбиталом из-за ускорения метаболизма входящих в их состав эстрогенов и прогестинов.

Если в процессе биотрансформации ЛВ образуются токсичные метаболиты, индукция метаболизирующих это вещество ферментов приводит к повышению риска его токсического действия. Так, индукция CYP2E1 при хроническом употреблении алкоголя увеличивает токсичность парацетамола.

Как правило, действие индукторов синтеза микросомальных ферментов (в том числе фенобарбитала) развивается медленно (в течение нескольких недель). Рифампицин оказывает более быстрый эффект, существенно повышая активность ферментов уже через несколько дней от начала применения.

Препараты некоторых лекарственных растений могут ускорять метаболизм ЛВ. Например, препараты зверобоя, применяемые в качестве легких антидепрессантов, вызывают индукцию изофермента CYP3A4 и поэтому ослабляют или предупреждают действие ЛВ, которые метаболизируются при участии этого изофермента.

Полициклические ароматические углеводороды (бензопирены, метилхолантрены), содержащиеся в табачном дыме, некоторые вещества, применяемые в промышленности (например, полихлорированные бифенилы) или побочные продукты химического синтеза (диоксин) вызывают индукцию изофермента CYP1A2. Индукция изофермента CYP2E1 развивается при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1-2).

В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора (аутоиндукция), вследствие чего ослабляются его фармакологические эффекты. Аутоиндукция весьма характерна для барбитуратов (в частности, фенобарбитала) и является причиной развития толерантности при их длительном приеме.

Некоторые ЛВ снижают активность микросомальных ферментов, в результате повышается концентрация в крови веществ, метаболизируемых этими ферментами. Это может привести к развитию токсических эффектов. Например, циметидин, некоторые макролидные антибиотики, кетоконазол, ципрофлоксацин, ингибируя цитохром CYP3A4/3А5, замедляют микросомальное окисление варфарина, что может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Токсическое действие теофиллина, который метаболизируется при участии цитохрома CYP1A2, резко усиливается при его одновременном назначении с антибактериальным препаратом ципрофлоксацином, ингибирующим этот фермент. Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке, ингибируют CYP3A4/3А5, в результате может усилиться действие многих ЛВ

В отличие от индукторов метаболизма ингибиторы ферментов действуют быстрее (эффект ингибирования отмечен через 24 ч после приема соответствующего препарата).

При одновременном применении ЛВ с индукторами или ингибиторами их метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Изменение активности ферментов метаболизма ЛВ могут определяться генетическими факторами. Такие изменения имеют в своей основе передающиеся из поколения в поколение мутации генов, кодирующих синтез данных ферментов. Данный феномен носит название генетического полиморфизма и имеет следствием значительные межиндивидуальные различия в метаболизме ЛВ. При этом у определенного процента больных, принимающих данное ЛВ, активность метаболизирующих ферментов может быть повышена, процесс биотрансформации ЛВ ускоряется, и его действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена (недостаточность ферментов), вследствие чего биотрансформация ЛВ будет происходить медленнее, и действие его будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Часто отмечают генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р-450.

Известны случаи генетического полиморфизма ферментов, не имеющих отношения к системе цитохрома Р-450. Например, при аце- тилировании противотуберкулезного препарата изониазида у определенного процента больных в популяции выявляют недостаточность фермента N-ацетилтрансферазы («медленные ацетиляторы»), а у других больных активность этого фермента повышена («быстрые ацетиляторы»). У «медленных ацетиляторов» концентрация изониазида в плазме крови в 4-6 раз выше, чем у «быстрых ацетиляторов», что может быть причиной токсического действия препарата.

17. Понятие об элиминации и экскреции лекарственных веществ и их метаболитов. Механизмы и пути их выведения из организма. Практическое значение. Период полувыведения и клиренс как параметры, характеризующие элиминацию.

Лекарственные вещества и продукты их биотрансформации в основном выводятся из организма через почки (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью в просвет кишечника).

Почечная экскреция.

Выведение ЛВ и их метаболитов почками происходит при участии трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

Клубочковая фильтрация.

При фильтрации плазмы крови лекарственные вещества (за исключением высокомолекулярных соединений), под гидростатическим давлением поступают в просвет почечных канальцев через межклеточные промежутки эндотелия капилляров почечных клубочков. Если эти вещества не реабсорбируются в почечных канальцах, они выводятся с мочой. Вещества, связанные с плазменными белками, не фильтруются в почечных клубочках, что приводит к замедлению клубочковой фильтрации веществ, которые связываются с белками плазмы крови.

Активная секреция.

Путем активной секреции в просвет канальцев выделяется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии), в результате ЛВ удаляется из плазмы крови практически полностью. Существуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллинов, салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, фуросемида и др.), участвующие также в секреции глюкуронидов и сульфатов, и транспортные системы для органических оснований (морфина, хинина, допамина, серотонина и др.). В процессе секреции органические кислоты (и органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.

В отличие от клубочковой фильтрации канальцевая секреция обеспечивает эффективное выведение из организма веществ, связанных с белками плазмы крови. Это объясняется тем, что канальцевая секреция ЛВ не сопровождается одновременным выведением воды, поэтому концентрация свободного вещества в плазме крови снижается, и происходит диссоциация связанных с белками молекул вещества.

Пенициллин, который на 80% связывается с белками плазмы крови, очень медленно фильтруется в клубочках, но практически полностью выводится путем активной секреции в проксимальных канальцах.

Канальцевая реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения) в почках практически не реабсорбируются и выводятся из организма.

Выведение почками слабых кислот и слабых оснований находится в прямой зависимости от степени их ионизации и, следовательно, от рН мочи (варьирует от 4,5 до 8,0). Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выведение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почками слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (снижение рН мочи). Обычно в таких случаях назначают аммония хлорид. И наоборот, при необходимости увеличения экскреции слабых кислот назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышение рН мочи). Внутривенное введение натрия гидрокарбоната, в частности, используют для ускорения выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты) осуществляется путем активного транспорта в дистальных канальцах.

Выведение через желудочно-кишечный тракт.

Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов. Выделение веществ из гепатоцитов в желчь происходит с помощью активного транспорта при участии специальных транспортных систем для органических анионов и катионов (Р-гликопротеина и других транспортных белков). При этом часть ЛВ может неоднократно повторно всасываться и вновь выделяться с желчью в просвет кишечника. Этот циклический процесс называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые ЛВ (морфин, этинилэстрадиол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова реаб- сорбируются и поступают в печень. Таким образом, энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия ЛВ.

Некоторые ЛВ плохо всасываются в ЖКТ и полностью выводятся из организма через кишечник. Их, в основном, применяют для лечения или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (например, неомицин, нистатин).

Другие пути выведения.

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким путем из организма выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделяться потовыми, бронхиальными и слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин). При выделении слюнными железами и железами желудка и кишечника ЛВ могут всасываться вновь. Известно, что концентрация некоторых ЛВ в слюне коррелирует с их концентрацией в плазме крови, что может быть использовано для фармакокинетических исследований.

Многие вещества (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, антитиреоидные средства, кофеин, этанол, никотин) выделяются молочными железами в период лактации, при этом интенсивность выделения зависит от липофильности веществ и степени их ионизации. Поскольку грудное молоко имеет более кислую реакцию (рН=6,5), чем плазма крови (рН=7,4), концентрация слабых оснований в нем достигает более высоких, а концентрация слабых кислот более низких значений, чем в плазме. В связи с этим такие вещества, как никотин, морфин, снотворные средства из группы бензодиазепинов и другие слабоосновные соединения, могут накапливаться в грудном молоке и во время кормления, выделяясь молочными железами, попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение ЛВ, проникающих в грудное молоко, в особенности тех, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на ребенка.

Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное ЛВ удаляется из организма, введено понятие «элиминация», объединяющее два процесса: биотрансформацию и выведение. Количественно процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров.

Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом определяются концентрацией ЛВ в органах или тканях, где оно оказывает свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют концентрации ЛВ в плазме крови, которые для большинства веществ коррелируют с их концентрациями в органах-мишенях.

В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (биотрансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически. Концентрацию ЛВ измеряют в плазме крови сразу и через определенные промежутки времени после его введения и на основании полученных данных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени - фармакокинетическую кривую.

Для количественной оценки влияния процессов всасывания, распределения, депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови используют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.

В однокамерной модели организм условно представляют в виде камеры, заполненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру постепенно как при приеме внутрь или других внесосудистых путях введения или мгновенно как при быстром внутривенном введении.

Однокамерная фармакокинетическая модель: Vd (volume of distribution) - объем распределения вещества в камере; D - количество вещества, введенное в камеру; С0 - начальная концентрация вещества в камере

Скорость элиминации большинства ЛВ зависит от их концентрации в крови (чем ниже концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). При этом кривая изменения концентрации вещества во времени имеет экспоненциальный характер. Такая элиминация соответствует кинетике 1-го порядка, когда в единицу времени элиминируется определенная часть вещества.

Основными параметрами, характеризующими процесс элиминации, являются константа скорости элиминации (ke1, ke) и период полуэлиминации (t1/2).

Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размерность мин-1, ч-1). Например, если kel вещества, введенного внутривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч-1, через 1 ч его количество в крови будет составлять 90 мг, через 2 ч - 81 мг и т. д.

Элиминация отдельных ЛВ (например, этанола, фенитоина) соответствует кинетике нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества в плазме крови и является постоянной величиной, т.е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола). Это связано с тем, что при терапевтических концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение метаболизирующих их ферментов. Поэтому увеличение концентрации веществ в крови не приводит к повышению скорости их элиминации.

Период полуэлиминации (t1/2) - время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50%. Для большинства ЛВ (если их элиминация подчиняется кинетике 1 -го порядка) - величина постоянная в определенных пределах и не зависящая от дозы. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода - 75%, а за 3,3 периода - 90%. Этот параметр используют для подбора интервалов между введениями ЛВ, необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови.

Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следующим соотношением:

t1/2 = 0,693 / kel

Если сразу после внутривенного введения ЛВ производить измерения его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени, можно получить двухфазный характер изменения концентрации вещества в крови.

Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной фармакокинетической модели. В этой модели организм представляют в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер этой модели называется центральной и представляет плазму крови и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, печень, почки, легкие), а другая, называемая периферической, представляет плохо кровоснабжаемые ткани (кожу, жировую и мышечную ткани). Вещество вводят в центральную камеру, где оно мгновенно и равномерно распределяется и затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как фаза распределения, или α-фаза. Затем вещество перераспределяется из периферической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется параметром, который называется периодом полураспределения - t1/2α, а характеристикой β-фазы служит собственно период полуэлиминации, обозначаемый как. Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэлиминации, так как вещество распределяется из центральной камеры в периферическую быстрее, чем элиминируется.

Клиренс - фармакокинетический параметр, характеризующий скорость освобождения организма от лекарственного вещества.

Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболический и экскреторный клиренсы. Метаболический клиренс (Clmet) и экскреторный клиренс (Cexcr) в сумме составляют системный (общий) клиренс (Clt, total clearance):

Системный клиренс численно равен объему распределения, освобождаемому от вещества в единицу времени (размерность - объем в единицу времени, например мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например мл/кг/мин):

Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической жидкости (в крови плазме крови и др.):

В зависимости от путей элиминации ЛВ различают почечный клиренс (Clren), печеночный клиренс (Clhep), а также клиренс, осуществляемый другими органами (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный метаболизм). Наиболее важными составляющими системного клиренса являются почечный и печеночный клиренсы.

Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, освобождаемому от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности процессов клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества в плазме крови:

где Cu - концентрация вещества в моче, Cp - концентрация вещества в плазме крови и Vu - скорость мочеотделения

Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскреции неизмененного ЛВ с желчью. Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.

18. Фармакодинамика лекарственных веществ. Понятие о лекарственной рецепции и эндогенных лигандах лекарственных рецепторов. Первичная фармакологическая реакция, стереохимическое сродство и способы взаимодействия лекарственного вещества с рецептором. Типовые механизмы действия.

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия ЛВ (т.е. представления о том, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ЛВ.

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые ЛВ. К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты ЛВ являются полезными - благодаря им ЛВ применяют в медицинской практике (основные эффекты), а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме - т.е. локализация действия. Одни вещества преимущественно действуют на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным методическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na+-, К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают сни- жение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты, определяются как м е х а н и змы действия.

Фармакологические эффекты большинства ЛВ вызываются их действием на определенные молекулярные субстраты, так называемые «мишени».

К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

Рецепторы

А. Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном это белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, приводящая к развитию определенных фармакологических эффектов. Рецепторы служат мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с ЛВ. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (имеющими определенную химическую структуру и пространственную ориентацию), т.е. обладают избирательностью, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы не являются стабильными, постоянно существующими структурами клеток. Количество их может увеличиваться вследствие преобладания синтеза рецепторных белков или уменьшаться вследствие превалирования процесса их деградации. Кроме того, рецепторы могут терять свою функциональную активность (десенситизация), вследствие чего при взаимодействии рецептора с лигандом не возникают биохимические реакции, приводящие к фармакологическому эффекту. Все эти процессы регулируются концентрацией лиганда и длительностью его воздействия на рецепторы. При длительном воздействии лиганда развивается десенситизация рецепторов и/или снижение их количества (down-регуляция), и, наоборот, отсутствие лиганда (или снижение его концентрации) приводит к увеличению количества рецепторов (up-регуляция).

Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы) или внутри клеток - в цитоплазме или ядре (внутриклеточные рецепторы).

Мембранные рецепторы.

В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами). Внутриклеточные домены взаимодействуют с эффекторными белками (ферментами или ионными каналами) или сами обладают ферментативной активностью.

Известны три вида мембранных рецепторов.

1. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторами-ферментами, или каталитическими рецепторами. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относят рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (при воздействии на них предсердного натрийуретического фактора, происходит активация гуанилатциклазы, и в клетках увеличивается содержание циклического гуанозинмонофосфата).

2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают клеточную мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, рецепторы к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), относящиеся к подтипу А, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

• Н-холинорецептор состоит из пяти субъединиц, пронизывающих клеточную мембрану. При связывании двух молекул ацетилхолина с двумя α-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы натрия поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

• ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецепторов с ГАМК хлорные каналы открываются и ионы хлора поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функцио- нируют глициновые рецепторы. 3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники (G-белки - гуанозинтрифосфат (GTP)-связывающие белки). При действии вещества на рецептор α-субъединица G-белка связывается с гуанозинтрифосфатом. При этом комплекс G-белок-гуанозинтрифосфат вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. В результате такого взаимодействия происходит усиление (амплификация) эффекта.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.

Аденилатциклаза - мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза АТФ образуется циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, фосфорилирующие клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на Gs-белки, стимулирующие аденилатциклазу, и Gi-белки, ингибирующие этот фермент. Примером рецепторов, взаимодействующих с Gs-белками, являются β1-адренорецепторы (опосредуют стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации), а рецепторов, взаимодействующих с Gi-белками - М2-холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы в мембране кардиомиоцитов.

При стимуляции β1-адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается содержание цАМФ в кардиомиоцитах. В результате активируется протеинкиназа, которая фосфорилирует кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов. Через эти каналы ионы кальция поступают в клетку. Вход Са2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Внутриклеточные эффекты противоположной направленности развиваются при стимуляции М2-холинорецепторов кардиомиоцитов, в результате происходит снижение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений.

С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки, вызывая ее активацию. Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются агадренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредующие влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфа- та, который взаимодействует с кальциевыми каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са2+-кальмодулин, который активирует киназу легких цепей миозина. Этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина, в результате чего облегчается взаимодействие актина с миозином, и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

К рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относятся также дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых (5-НТ) рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы, рецепторы для большинства пептидных гормонов и др.

Внутриклеточные рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки, которые опосредуют регулирующее действие веществ на транскрипцию ДНК. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества (стероидные и тиреоидные гормоны, витамины А, Д).

Взаимодействие лиганда (например, глюкокортикоидов) с цитозольными рецепторами вызывает их конформационное изменение, в результате комплекс вещество-рецептор перемещается в ядро клетки, где связывается с определенными участками молекулы ДНК. Происходит изменение (активация или репрессия) транскрипции генов, кодирующих синтез различных функционально активных белков (ферментов, цитокинов и т.д.). Увеличение (или уменьшение) синтеза ферментов и других белков приводит к изменению биохимических процессов в клетке и возникновению фармакологических эффектов. Так, глюкокортикоиды, активируя гены, ответственные за синтез ферментов глюконеогенеза, стимулируют синтез глюкозы, что способствует развитию гипергликемии. В результате репрессии генов, кодирующих синтез цитокинов, молекул межклеточной адгезии, циклооксигеназы, глюкокортикоиды оказывают иммунодепрессивное и противовоспалительное действие. Фармакологические эффекты веществ при их взаимодействии с внутриклеточными рецепторами развиваются медленно (в течение нескольких часов и даже суток).

Взаимодействие с ядерными рецепторами характерно для тиреоидных гормонов, витаминов А (ретиноидов) и Д. Обнаружен новый подтип ядерных рецепторов - рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом. Эти рецепторы участвуют в регуляции липидного обмена и других метаболических процессов и являются мишенями для клофибрата (гиполипидемического препарата).

Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете

Для того чтобы ЛВ подействовало на рецептор, оно должно с ним связаться. В результате образуется комплекс «вещество-рецептор». Образование подобного комплекса осуществляется с помощью межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.

Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи наиболее часто обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия ЛВ с рецепторами.

Ионные связи менее прочные, возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимо- действие).

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру к ионным связям. В электронейтральных молекулах ЛВ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия ЛВ с рецепторами.

Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии ЛВ с рецепторами. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Водородные связи - слабые, для их образования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Ван-дер-ваальсовы связи - наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.

Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используют термин aффинитет.

Аффинитет (от лат. affinis - родственный) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Кроме того, термин «аффинитет» используют для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продолжительности существования комплекса «вещество-рецептор»). Количественной мерой аффинитета как прочности связывания вещества с рецептором является константа диссоциации (Кd).

Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается этот показатель в молях/л (М). Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше Кd, тем выше аффинитет. Например, если Кd вещества А равна 10-3 М, а Кd вещества В равна 10-10 М, аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.

В. Внутренняя активность лекарственных веществ. Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут иметь внутреннюю активность.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют на aгонисты и aнтагонисты рецепторов.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецеп- торов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторам вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Связываясь с рецепторами, они препятствуют действию на эти рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому антагонисты также называют б л о к а т о р а м и рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокра- щений.

Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный вид антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм, а антагонисты называют конкурентными антагониста- м и . Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ к данному рецептору и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Поэтому при конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восстановлен при увеличении его концентрации в среде. Конкурентный антагонизм часто используют для устранения токсических эффектов ЛВ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической практике могут быть использованы вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (пиндолол) так же, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол) применяют при лечении гипертонической болезни.

Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов

таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта. Неконкурентный анта- гонизм также имеет место при необратимом (ковалентном) связывании вещества с рецептором.

Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонистыантагонисты (например, буторфанол - антагонист μ и агонист κ опиоидных рецепторов).

Другие «мишени» для лекарственных веществ

К другим «мишеням» относят ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Ионные каналы. Одной из основных «мишеней» для ЛВ являются потенциалзависимые ионные каналы, избирательно проводящие Na+, Са2+, К+ и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов, открываемых при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации клеточной мембраны). ЛВ могут или блокировать потенциалзависимые ионные каналы и таким образом нарушать поступление через них ионов, или активи- ровать, т.е. способствовать прохождению ионных токов. Большинство ЛВ блокируют ионные каналы.

Местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа+-каналы. К числу блокаторов Na+-каналов относятся и многие противоаритмические средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин) также блокируют потенциалзависимые Nа+-каналы, и с этим связана их противосудорожная активность. Блокаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку Na+ и таким образом препятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокаторы Са2+-каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы кальция принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, генерации импульсов в синусно-пред- сердном узле и проведении возбуждения по предсердно-желудочковому узлу, агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы медленных кальциевых каналов препятствуют вхождению ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокращений сердца и АВ-проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) преимущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са2+ внутрь нейронов).

В качестве лекарственных средств используются как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов. Активаторы калиевых каналов (миноксидил) нашли применение в качестве антигипертензивных средств. Они способствуют выходу ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления. ЛВ, блокирующие потенциалзависимые калиевые каналы (амиодарон, соталол), нашли прменение при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К+ из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период (ЭРП). Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов в β-клетках поджелудочной железы приводит к повышению секреции инсулина; блокаторы этих каналов (производные сульфонилмочевины) применяют как противодиабетические средства.

Ферменты. Многие ЛВ являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы МАО нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (например, ниаламида). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландинов Е2 и I2 и развивается прововоспалитель- ное действие. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание в синаптической щели. Препараты этой группы применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Транспортные системы. ЛВ могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую транспорт Na+ из клетки в обмен на К+

Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать ЛС. Так, антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудка, их применяют при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка).

Перспективной «мишенью» для ЛС являются гены. С помощью избирательно действующих ЛС возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.

19. Зависимость действия лекарственных веществ от агрегатного состояния, физико-химических свойств, химического строения и лекарственной формы. Значение проблемы "структура-действие" для поиска новых лекарственных веществ.

Зависимость действия лекарств от их физико-химических свойств и лекарственной формы

Агрегатное состояние вещества.

Именно агрегатное состояние лекарственного вещества в ряде случаев определяет возможность его применения тем или иным путем. Например, газы и легко летучие жидкости с успехом можно вводить в организм ингаляционным путем. Иногда применение лекарственного вещества бывает основано на каком-либо одном его свойстве. Например, активированный уголь, применение которого основано на его способности адсорбировать различные вещества. Местнообезболивающее действие хлористого этила основано на его низкой температуре кипения (+12°).

Растворимость и характер растворителя.

Как правило для того, чтобы лекарственное вещество оказало действие, оно должно растворяться в воде или жидкостях организма. Чем лучше растворяется вещество, тем скорее окажет действие. Большое значение имеет и характер растворителя. Например, фенол плохо растворяется в воде, но водные растворы фенола являются хорошими антисептиками и хорошо растворяются в масле, но масляные растворы фенола значительно более слабые антисептики. По силе антисептического действия 1%-ный водный раствор фенола равен примерно 10%-ному масляному раствору. Это объясняется тем, что сродство фенола к маслам значительно больше, чем к липидам микробной клетки.

Степень и характер ионизации

играет существенную роль во всасывании вещества. Например, всасывание в желудочно-кишечном тракте происходит, главным образом, путем диффузии, а диффундируют только нейтральные молекулы. Вещества кислого характера, поэтому лучше всасываются в желудке, а щелочного характера в кишечнике. Определенную роль имеет и природа ионов, на которые ионизирует вещество.

Лекарственная форма

оказывает существенное влияние на действие лекарственных веществ. Растворы, как правило, всасываются быстрее, чем порошки, порошки быстрее, чем таблетки и пилюли. Растворы, приготовленные на разных растворителях, всасываются с разной скоростью. Быстрее всего всасываются спиртовые, затем водные и затем масляные растворы.

Химическое строение

лекарственных веществ в значительной мере определяет их фармакологический эффект. Изучение связи химического строения веществ с их фармакологической активностью имеет большое значение. Изучение этого вопроса должно привести к возможности направленного синтеза веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. К сожалению, современное состояние наук не позволяет нам ответить на вопрос: каким фармакологическим действием будет обладать то или иное вещество, исходя из его химической структуры. Зачастую очень близкие по химическому строению вещества обладают различным фармакологическим действием и очень разные — близким. Сегодня можно с большей или меньшей уверенностью говорить о связи химического строения с фармакологической активностью только в узких гомологических рядах химических соединений. Однако проведенная и проводящаяся в настоящее время работа по изучению связи химического строения веществ с их фармакологическим действием не пропала даром. Эта работа позволила установить целый ряд общих закономерностей зависимости фармакологического действия от химического строения и создать множество высокоактивных соединений, обладающих лечебными свойствами. Известно, что ненасыщенные соединения активнее насыщенных. Показано, что с увеличением числа углеродных атомов в производных метана увеличивается их наркотическое действие, введение гидроксильной группы и превращение этих соединений в спирты еще больше усиливает их наркотическое действие. Однако увеличение числа гидроксильных групп в молекуле ведет к ослаблению наркотических свойств. Так, этиловый спирт, имеющий одну гидроксильную группу, активнее, чем гликоголь, имеющий две гидроксильных группы, а последний активнее, чем глицерин, имеющий три гидроксильных группы. Включение галогена в молекулу вещества жирного ряда усиливает их наркотическое действие и токсичность. Изучение строения известных фармакологических препаратов и роли отдельных группировок в их молекуле в ряде случаев дает возможность изменения их структуры с целью уменьшения побочных эффектов и создания более эффективных и безопасных лекарственных веществ. Примером может служить местный анестетик алкалоид кокаин. Это хороший анестетик, но обладает выраженной способностью вызывать наркоманию, кроме того, он достаточно токсичен, его разовая и суточная дозы равны 0,03 г. Изучение молекулы кокаина показало, что для сохранения его местноанестезирующих свойств необходимо наличие в молекуле атома азота, сложной эфирной группировки и остатка бензойной кислоты. Прежде всего, было обращено внимание на бензойную кислоту, так как ее амид уже обладал слабой местноанестезирующей активностью, а когда соединили все три условия (наличие азота, сложной эфирной группировки и остатка бензойной кислоты), то получили соединение, обладающее высокой анестезирующей активностью — анестезин. Это соединение, к сожалению, нерастворимо в воде, однако оно явилось родоначальником целого класса местных анестетиков, в том числе и широко используемого в настоящее время новокаина.

20. Виды действия лекарственных веществ: местное, рефлекторное, резорбтивное, центральное Понятие о главном и побочном, прямом и косвенном, избирательном и неизбирательном, обратимом и необратимом действии лекарственных средств.

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие

ЛВ оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых ЛВ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном применении ЛВ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю)

- эффекты, вызываемые ЛВ после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме. При резорбтивном действии, как и при местном, вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Рефлекторное действие.

Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие

ЛВ на сердце, сосуды, кишечник и другие органы развивается при непосредственном воздействии на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного влияния на кардиомиоциты. Вызываемое же сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором ЛВ изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие.

Действие, ради которого применяют ЛВ при лечении данного заболевания. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина - противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, - антиаритмическое.

Все остальные (кроме основного) эффекты ЛВ, возникающие при его приеме в терапевтических дозах, расценивают как п о б о ч н о е действие.

Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными) (см. главу «Побочное и токсическое действие лекарственных веществ»). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) - нарушение слуха. Отрицательное побочное действие часто служит причиной ограничения применения того или иного ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное действие

ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотворные средства - на ЦНС.

Центральное действие

развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным).

Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие

обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно побочные. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α-адренорецепторы.

Обратимое действие

является следствием обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи c «мишенью» другим ЛВ.

Необратимое действие

возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.

21. Абсолютная и относительная передозировка лекарственных средств. Причины. Меры предупреждения и коррекции. Средства, применяемые в случае передозировки. Примеры. Понятие об антидотах и комплексонах.

Токсическое действие ЛВ развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение ЛВ с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке ЛВ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена дезинтоксикационная функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении ЛВ, способными к кумуляции. В этих случаях ЛВ может оказывать токсическое действие на определенные органы или физиологические системы, например на жизненно важные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце - нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердечных гликозидов); на печень - нарушение функции и некроз (при применении парацетамола); на систему кроветворения - лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола натрия).

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ ВСОСАВШЕГОСЯ В КРОВЬ ЯДА

Обезвреживание яда, попавшего в кровь и ткани, производят с помощью антидотов - ЛС, применяемых для специфического лечения отравлений химическими веществами.

• Антидоты, связывающие яды и способствующие их выведению из организма. Антидоты этой группы связывают тяжелые металлы (ртуть, висмут, медь, свинец, железо и др.), мышьяк, сердечные гликозиды, образуя с ними неактивные комплексы, хорошо растворимые в воде и быстро выводящиеся из организма с мочой. К антидотам относят унитиол*, тетацин-кальций*, пентацин*, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, пени- цилламин.

• Фармакологические антагонисты. Механизм действия этой группы антидотов - конкурентный антагонизм. Обычно эти вещества конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и яды. Так, М-холиноблокаторы - конкурентные антагонисты М-холиномиметиков и ингибиторов холинэстеразы; α-адреноблокаторы - α-адреномиметиков, β-адреноблокаторы - β-адреномиметиков.

Токсическое действие возникает при абсолютной или относительной передозировке лекарственных средств и проявляется в значительном, иногда необратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при превышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка— при назначении средних (обычных) доз лицам с поражением печени, почек, что сопровождается накоплением в организме лекарственного средства (так как его инактивация и выделение из организма замедляется). Абсолютная передозировка — это результат либо врачебной ошибки, либо случайного или преднамеренного приема лекарства больным в большой дозе. Все более частыми становятся медикаментозные отравления сильнодействующими нейротропными препаратами. При относительной передозировке побочное, токсическое действие препарата возникает после приема лекарства в обычной терапевтической дозе. Это может происходить из-за снижения антитоксической функции печени, нарушения экскреторной функции почек (при заболевании и поражении этих органов). Симптомы передозировки лекарственных препаратов наблюдаются также при временной (преходящей) незрелости или при генетически обусловленных энзимопатиях (дефекты ферментов лекарственного метаболизма). Явления относительной передозировки какого-либо вещества могут развиться в результате назначения его с другим препаратом, являющимся активным ингибитором ферментов лекарственного метаболизма. Относительная передозировка возникает при значительном повышении в крови несвязанной, активной фракции лекарственного вещества. Для предупреждения токсического действия необходимо рациональное дозирование и учет индивидуальных особенностей организма больного.

Антидотами называют средства, применяемые для специфического лечения отравлений химическими веществами. К ним относятся вещества, которые инактивируют яды посредством химического или физического взаимодействия либо за счет фармакологического антагонизма.

Комплексоны (хелатирующие агенты) - наиболее гибкие и эффективные антидоты при отравлении металлами. Эти вещества отличаются способностью образовывать прочные неионизирующие водорастворимые комплексы со многими неорганическими катионами, в том числе с тяжелыми металлами. В качестве антидотов среди комплексонов наибольшее распространение получили различные соли амино-поликарбоновой(четырехосновная) кислоты. Однако сильнее это свойство проявляется у ее солей — натриевых, кальциевых, кобальтовых и др. Комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов. Антидотное действие комплексонов зависит от прочности образующегося металлокомплекса, что в свою очередь определяется величиной константы устойчивости (или равновесия) соответствующих реакций хелатообразования.

Отравление - патологический процесс, развивающийся вследствие попадания в организм человека токсических доз химических веществ (в том числе лекарственных). При отравлении возникает угроза здоровью и жизни человека.

Наиболее часто диагностируют острые отравления алкоголем (и его суррогатами), снотворными средствами, транквилизаторами, нейролептиками, наркотическими веществами, ФОС, средствами бытовой химии, уксусной эссенцией и некоторыми другими соединениями.

Провизор, обнаруживая факт отравления, должен оценить степень его тяжести и оказать первую доврачебную помощь.

В зависимости от степени тяжести отравления, больному необходимо провести соответствующие мероприятия. При легких отравлениях и отравлениях средней тяжести достаточно удалить из организма вещество, вызвавшее интоксикацию. В тяжелых случаях пациент нуждается в специализированной помощи в токсикологическом центре или в отделении реанимации и анестезиологии профильного стационарного лечебного учреждения - больницы скорой медицинской помощи или инфекционной больницы (при пищевых отравлениях и токсикоинфекциях).

УДАЛЕНИЕ ЯДА И ЗАДЕРЖКА ЕГО ВСАСЫВАНИЯ В КРОВЬ

• Яд, попавший на одежду, кожу, волосы, слизистые оболочки глаз или полости рта, удаляют многократным промыванием под струей холодной воды.

• Для удаления яда, попавшего в желудок, вызывают рвоту или промывают желудок.

• При возникновении рвоты у больных, находящихся в бессознательном состоянии, необходимо принять меры по предупреждению попадания рвотных масс в дыхательные пути (повернуть голову набок), обеспечить их проходимость

• Для задержки всасывания токсических веществ из желудка и кишечника больному назначают адсорбирующие средства (взвесь крахмала, активированный уголь, полифепан*).

• Для прекращения поступления токсических газов и летучих жидкостей, попавших в организм через легкие, следует прекратить их ингаляцию (удалить пострадавшего из отравленной атмосферы, надеть противогаз) и обеспечить поступление свежего чистого воздуха.

• Если яд был введен подкожно или внутримышечно, то для уменьшения всасывания яда в кровь выше места инъекции накладывают жгут, а на область инъекции помещают пузырь со льдом.

УМЕНЬШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА В КРОВИ И УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА

Уменьшение концентрации всосавшегося в кровь яда достигают путем введения в организм больших количеств воды - обильное питье (до нескольких литров жидкости), а также внутривенного введения изотонического раствора.

Методы удаления яда из организма.

Форсированный диурез - применяют дезинтоксикационные плазмозаменители, выводящие токсины из тканей в сосудистое русло (400 мл гемодеза внутривенно, медленно), одновременно с водной нагрузкой (до 2 л изотонического раствора внутривенно), а затем назначают активные мочегонные средства (20-80 мг фуросемида струйно в резинку пережатой капельницы). Методом форсированного диуреза выводятся только свободные (несвязанные с белками и липидами крови) молекулы. Контроль эффективности производят по объему выделяемой мочи.

• Противопоказания.

- Сердечная недостаточность.

- Непроходимость мочевыводящих путей.

- Отек мозга.

- Отек легких.

Перитонеальный диализ - промывание брюшинной полости раствором кристаллоидов (раствор Рингера-Локка). Жидкость вводят через иглу или тонкий катетер в брюшинную полость.

Плазмаферез (гравитационная хирургия крови) - повторные цент- рифугирования 200-400 мл крови больного с отбрасыванием плазмы (содержащей белки, связывающие яды) и разведением форменных элементов крови плазмозаменителями.

Гемодиализ и гемосорбция (искусственная почка) - процесс прохождения крови через диализатор, имеющий полупроницаемую мембрану, задерживающую не связанные с белками яды, и через колонки со специальными сортами активированного угля или ионообменных смол, на которых адсорбируются яды.

Замещение крови - сочетание кровопускания с переливанием донорской крови.

Гипербарическая оксигенация - помещение больного в барокамеру с подачей кислорода под давлением. При этом происходит удаление газов (угарный газ) и летучих веществ, обладающих большим, чем кислород, сродством к гемоглобину при обычном давлении.

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ ВСОСАВШЕГОСЯ В КРОВЬ ЯДА

Обезвреживание яда, попавшего в кровь и ткани, производят с помощью антидотов - ЛС, применяемых для специфического лечения отравлений химическими веществами.

• Антидоты, связывающие яды и способствующие их выведению из организма. Антидоты этой группы связывают тяжелые металлы (ртуть, висмут, медь, свинец, железо и др.), мышьяк, сердечные гликозиды, образуя с ними неактивные комплексы, хорошо растворимые в воде и быстро выводящиеся из организма с мочой. К антидотам относят унитиол*, тетацин-кальций*, пентацин*, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, пени- цилламин.

• Фармакологические антагонисты. Механизм действия этой группы антидотов - конкурентный антагонизм. Обычно эти вещества конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и яды. Так, М-холиноблокаторы - конкурентные антагонисты М-холиномиметиков и ингибиторов холинэстеразы; α-адреноблокаторы - α-адреномиметиков, β-адреноблокаторы - β-адреномиметиков.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ

При острых отравлениях в первую очередь проводят мероприятия, обеспечивающие сохранение функций жизненно важных органов. Так, при угнетении дыхательного и сосудодвигательного центров применяют аналептики (кофеин, сульфокамфокаин*, бемегрид, кордиамин*). Прибегают к выполнению искусственного дыхания. Для поддержания АД используют норадреналин*, мезатон*. Острые нарушения сердечного ритма и проводимости купируют введением антиаритмических средств. Судорожный синдром устраняют введением диазепама (седуксена*), гексенала*, магния сульфата.

Познавательные статьи:



Психологические особенности спортивного соревнования

Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации

Занятость населения и рынок труда

Социальный статус семьи и её типология