Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5

↑

▷ Содержание

⇐ ПредыдущаяСтр 9 из 10Следующая ⇒

▷ Похожие статьи

Оксид азота - мощный эндогенный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Оксид азота (NO) образуется из L-аргинина при помощи кальций-зависимой NO–синтазы. Диффундируя через альвеолярную мембрану, NO попадает в гладкомышечные клетки артерий и артериол, повышая уровень циклического гуанозин-фосфата (цГМФ). Последний запускает каскад реакций, приводящих, в конечном счете, к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем NO поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитратов.

При ЛГ нарушается синтез NO. В клетках эндотелия больных ИЛГ при иммуногистохимических исследованиях показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы. На образование оксида азота влияют многочисленные факторы. Это экспрессия гена NO-синтазы, активность NO-синтазы и фосфодиэстеразы, обеспечивающих регуляцию продукции цГМФ, постсинтетическое окисление оксида азота. Таким образом, для лечения ЛГ возможно использование ингаляционного NO, субстрата для его синтеза - L-аргинина, а также ингибиторов фосфодиэстеразы.

В 80-е годы ингаляционный NO использовался с целью проведения ОФП для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных с потенциально позитивным эффектом вазодилататоров. Описаны случаи длительного эффективного и безопасного применения ингаляций оксида азота максимально до 1,5 лет у больных ИЛГ. В стационарных условиях больным ЛГ рекомендуются 2-3-х недельные курсы ингаляционного оксида азота 20-40 ppm в течение 5-6 часов в сутки.

Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. Ингибиторы фосфодистеразы типа 5 (ИФДЭ-5) обладают антипролиферативным эффектом. Три одобренных для лечения эректильной дисфункции препарата – силденафил, тадалафил, варденафил - вызывают выраженную дилатацию легочных сосудов. Максимум действия достигается через 60 мин., 75-90 мин. и 40-45мин соответственно. В нашей стране для лечения больных ЛГ одобрен силденафил. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие его хорошую переносимость и эффективность у больных с ЛГ различной этиологии. В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил применялся при ИЛГ, ЛГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, при ХТЭЛГ в разовых дозах 25-75 мг 2-3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Описаны редкие побочные эффекты препарата - головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия.

В рандомизированном исследовании SUPER-1 у 278 больных с ЛАГ, получавших силденафила цитрат в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза в сутки, отмечалось улучшение клинической симптоматики, гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Одобренная доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Однако стабильный эффект лечения отмечался только при применении дозы 80 мг 3 раза в сутки. В клинической практике часто требуется повышение дозы до 40-80 мг 3 раза в сутки. В исследовании PACES показана эффективность силденафила в сочетании с внутривенным эпопростенолом.

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия при ЛАГ- это одновременное использование более чем одного класса специфических лекарственных средств для лечения больных, например, АРЭ в сочетании с простаноидами или ИФДЭ-5. Во многих специализированных центрах по лечению ЛГ комбинированная терапия является стандартом лечения, хотя ее долгосрочная эффективность и безопасность до конца не изучены.

В серии клинических исследований было показана эффективность и безопасность различных комбинаций. В исследовании STEP-1 12-недельная терапия ингаляционным илопростом в сочетании с бозентаном приводила к выраженному увеличению дистанции в Т6МХ. После ингаляции илопроста ее прирост составлял +26м (p=0,051). При проведении Т6МХ до ингаляции увеличение дистанции по сравнению с плацебо составляло +19м, что было недостоверным. Через 12 недель терапии илопростом не отмечалось значимых изменений гемодинамических параметров, однако время до развития клинического ухудшения улучшалось по сравнению с группой плацебо (0 событий против 5- в группе плацебо). Напротив, исследование COMBI, в котором оценивались возможности комбинированной терапии илопростом и бозентаном, было досрочно остановлено из-за отсутствия эффекта на толерантность к нагрузкам и времени до развития клинического ухудшения.

Важно отметить особенности при совместном применении препаратов специфической ЛАГ-терапии. Так, в рамках исследования EARLY изучались фармакокинетические взаимодействия бозентана и силденафила, которые являются соответственно ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома P450. При совместном применении концентрация силденафила снижается, а бозентана - повышается. Но это не сказывается на эффективности терапии. Не описано подобных взаимодействий между силденафилом и двумя другими АРЭ (таблица 6).

Таблица 6. Потенциальные лекарственные взаимодействия при терапии ЛАГ

Показанием для комбинированной терапии у больных с ЛАГ является отсутствие стабильного клинического эффекта.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 цитохрома Р450. Плазменные концентрации лекарственных препаратов, метаболизируемых указанными изоферментами, уменьшаются при совместном применении с бозентаном. Концентрация бозентана при этом возрастает (таблица 6).

Концентрация бозентана возрастает при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 (кетоназол, ритонавир) и/или ингибиторами CYP2C9 (амиодарон, флуконазол). Поэтому бозентан потенциально противопоказан при приеме этих препаратов.

Считается противопоказанным назначение бозентана при приеме следующих препаратов: итраконазол, такролимус, сиролимус, карбамазепин, фенобарбитал, дапсон.

Основной путь метаболизма силденафила - это CYP3А4 и, в меньшей степени, CYP2С9. Индукторы CYP3А4 (карбамазепины, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин) уменьшают концентрацию силденафила. Несколько повышается концентрация препарата при употреблении грейпфрутового сока – слабого ингибитора CYP3А4/5.

Из-за риска системной гипотонии требуется особая предосторожность при совместном применении специфической терапии ЛАГ с антигипертензивными препаратами, такими как b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и др.

Лечение аритмий

У больных ЛГ по сравнению с пациентами, страдающими левожелудочковой сердечной недостаточностью, злокачественные нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков отмечаются более редко. У 132 больных с ЛАГ только у 8% остановка сердца была вызвана фибрилляцией желудочков. В 6-летнем наблюдении у 231 больных с ЛАГ или ХТЭЛГ наблюдался только 1 случай злокачественной желудочковой аритмии. Наджелудочковые аритмии возникают при ЛГ с частотой 2,8% в год. Трепетание или мерцание предсердий встречаются в одинаковой степени и приводят к клиническому ухудшению и развитию явлений правожелудочковой сердечной недостаточности. Лечение трепетания предсердий более эффективно, чем лечение мерцательной аритмии. Восстановлениесинусового ритма у больных с ЛГ приводило к улучшению выживаемости по сравнению с больными, имевшими постоянную форму мерцательной аритмии, 80% из которых погибали в течение 2 лет.Хотя отсутствуют данные контролируемых исследований или проспективных наблюдений целью терапии должно быть удержание стабильного синусового ритма. При выборе антиаритмических препаратов предпочтение отдается тем, которые не обладают отрицательным инотропным действием, в частност, амиодарону.

Хирургическое лечение

7.3.1. Предсердная септостомия

Обоснованием для проведения предсердной септостомии явились наблюдения, показавшие, что выживаемость больных с синдромом Эйзенменгера и ИЛГ с открытым овальным окном лучше, чем в случае неизмененной межпредсердной перегородки. Создание шунта справо-налево позволяет снизить среднее давление в правом предсердии и перегрузку правого желудочка, а также увеличить преднагрузку левого желудочка и, таким образом, сердечный выброс. В этих условиях улучшается транспорт кислорода, несмотря на десатурацию артериальной крови, уменьшается симпатическая гиперактивация. Процедура противопоказана при среднем ДПП выше 20 мм рт.ст., сатурации О2 менее 80% в покое. В результате вмешательства наблюдается уменьшение синкопе, повышение толерантности к нагрузке. Проведение предсердной септостомии рекомендовано только больным с IV ФК (ранее также III ФК) с частыми синкопе и/или рефрактерной правожелудочковой сердечной недостаточностью, несмотря на проводимую медикаментозную терапию, в том числе перед трансплантацией, не только при ИЛГ, но и ассоциированной ЛГ при СЗСТ, оперированных ВПС, дистальных тромбозов в легочной артерии, легочной веноокклюзионной болезни, легочном капиллярном гемангиоматозе. Проведенные рандомизированные исследования доказали эффективность процедуры в отношении улучшения гемодинамического и функционального статуса больных, а также их прогноза.

Предсердная септостомия рекомендована больным ЛГ с III и IV ФК (ВОЗ) с частыми синкопе или рефрактерной к терапии правожелудочковой сердечной недостаточности. Смертность больных при проведении предсердной септостомии составляет 5-15%.

Тромбэндартерэктомия

Этот вид хирургического лечения больных ЛГ с тромботической обтурацией проксимальных отделов легочных артерий позволяет уменьшить ОЛСС, улучшить систолическую функцию правого желудочка, толерантность к физическим нагрузкам, увеличить продолжительность жизни больных.

Показаниями к тромбэндартерэктомии являются: ФК III – IV, ЛСС ≥ 300 дин/сек/cm⁵, наличие центральных тромбов (до сегментарного уровня) (≥ 50% обструкция в проксимальных артериях по данным ангиопульмонографии), сохранение тромбозов на фоне адекватной 3 мес. антикоагулянтной терапии. Противопоказания:тяжелые хронические заболевания легких (обструктивные, рестриктивные)

, тяжелая сопутствующая патология, дистальные поражения легочных сосудов, тяжелая левожелудочковая недостаточность.

Тромбэндартерэктомия показана пациентам с ХТЭЛГ, ИБС, клапанными пороками.

7.3.3. Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие

Совершенствование лекарственной терапии ЛАГ существенно уменьшило потребность в трансплантации. Примерно у 25% больных ИЛГ не отмечается существенного улучшения при назначении специфической терапии. Прогноз больных с ФК III-IV остается крайне неблагоприятным и зависит от этиологии. Так, у больных с ЛАГ на фоне СЗСТ он значительно хуже, чем при ИЛГ. Наилучшая выживаемость отмечается у больных с ЛАГ на фоне ВПС, наихудший прогноз - при легочной веноокклюзионной болезни, легочном капиллярном гемангиоматозе, когда медикаментозная терапия малоперспективна..

Больные с худшим прогнозом должны включаться в лист ожидания трансплантации комплекса сердце-легкие или билатеральной трансплантации легких. Точная статистика осложнений в виде развития систолической дисфункции правого желудочка и/или диастолической дисфункции левого желудочка неизвестна. Из-за дефицита донорских органов чаще выполняется билатеральная трансплантация легких. При резком снижении постнагрузки правого желудочка в результате проведения билатеральной трансплантации легких часто в раннем послеоперационном периоде отмечается нестабильность гемодинамики. Выживаемость после проведения трансплантации одного или двух легких примерно одинакова. После трансплантации одного легкого отмечается более тяжелая гипоксемия. В настоящее время в большинстве центров операцией выбора является билатеральная трансплантация легких. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких при синдроме Эйзенменгера вследствие простых пороков выбором может быть изолированная трансплантация легкого с одновременной коррекцией порока. При желудочковых дефектах лучшие исходы наблюдаются при трансплантации комплекса сердце- легкие. 5-летняя выживаемость у больных с ЛАГ составляет примерно 45-50%.

Познавательные статьи:



Техника прыжка в длину с разбега

Тактические действия в защите

История Олимпийских игр

История развития права интеллектуальной собственности