АНТИБИОТИКИ. Антибиотики группы пенициллина. Классификация. Особенности фармакокинетики препаратов. Механизм и спектр антимикробного действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Сравнительная характеристика препаратов.. Пенициллины. Природные пениц

↑

⇐ ПредыдущаяСтр 155 из 175Следующая ⇒

29.1. АНТИБИОТИКИ

Антибиотики¹ - это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

¹ От греч. anti - против, bios - жизнь.

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.

В настоящем разделе будут рассмотрены антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии. Они представлены следующими группами:

1. Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы

2. Макролиды - антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин и др.), и азалиды (азитромицин)

3. Тетрациклины - антибиотики, структурной основой которых являются 4 конденсированных 6-членных цикла (тетрациклин и др.)

4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)

5. Аминогликозиды - антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стреп- томицин, гентамицин и др.)

6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины)

7. Линкозамиды (клиндамицин)

8. Гликопептиды (ванкомицин и др.)

9. Фузидиевая кислота

10. Антибиотики для местного применения Фюзафюнжин и др.

По спектру противомикробного действия антибиотики различаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие - в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины, азтреонам). Ряд антибиотиков обладают широким спектром действия (тетрациклины, цефалоспорины, левомицетин, аминогликозиды и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и ряд других возбудителей инфекцийАнтибиотики воздействуют на микроорганизмы, подавляя их размножение (бактериостатический эффект) либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект).

Известны следующие основные механизмы противомикробного действия антибиотиков (рис. 29.2):

1) нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по такому принципу действуют пенициллины, цефалоспорины);

2) нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (например, полимиксинами);

3) нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действуют тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды и др.);

4) нарушение синтеза РНК (рифампицин).

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при относительно малой их токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объясняется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому составу принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих. Состоит клеточная стенка бактерий из мукопептида муреина (содержит N-ацетил-глюкозамин, N-аце- тил-мурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие некоторые L- и D-аминокислоты). В связи с этим вещества, нарушающие ее синтез (например, пенициллины), оказывают выраженное противомикробное действие и практически не влияют на клетки макроорганизма. Определенную роль, возможно, играет неодинаковое количество мембран, окружающих те активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов у клеток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные мембраны. По-видимому, важное значение принадлежит различиям в химическом составе отдельных клеточных компонентов. Следует учитывать также существенные различия в темпе роста и размножения клеток макро- и микроорганизмов, а следовательно, и скорости синтеза их структурных материалов. В целом проблема избирательности действия антибиотиков, как и других противомикробных средств, нуждается в дальнейшем изучении.

В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомицину, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно - к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину, редко - к полимиксинам. Возможна так называемая перекрестная устойчивость, которая относится не только к применяемому препарату, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (например, ко всем тетрациклинам). Вероятность развития устойчивости уменьшается, если дозы и длительность введения антибиотиков оптимальны, а также при рациональной комбинации антибиотиков. Если к основному антибиотику возникла устойчивость, его следует заменить другим, резервным¹ антибиотиком.

¹ Резервные антибиотики по одному или по ряду свойств уступают основным антибиотикам (обладают меньшей активностью либо более выраженными побочными эффектами, большей токсичностью или быстрым развитием резистентности к ним микроорганизмов). Поэтому их назначают лишь при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

Хотя антибиотики и характеризуются высокой избирательностью действия, тем не менее они оказывают целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм. Так, при использовании антибиотиков нередко возникают аллергические реакции немедленного и замедленного типа (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, контактные дерматиты и др.).

Кроме того, антибиотики могут обладать побочным эффектом неаллергической природы. Результат прямого раздражающего действия антибиотиков - диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), болезненность в месте внутримышечного введения препарата, развитие флебита и тромбофлебита при внутривенных инъекциях антибиотиков. Неблагоприятные эффекты возможны также со стороны печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и др.

Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, например, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размножению других микроорганизмов и грибов, нечувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия.

Несмотря на большое распространение антибиотиков в медицинской практике, поиски новых, более совершенных препаратов этого типа ведутся в довольно значительных масштабах. Усилия исследователей направлены на создание таких антибиотиков, которые бы в максимальной степени сочетали положительные качества и были лишены отрицательных свойств. Такие «идеальные» препараты должны обладать высокой активностью, выраженной избирательностью действия, необходимым противомикробным спектром, бактерицидным характером действия, проницаемостью через биологические мембраны (в том числе через гематоэнцефалический барьер), эффективностью в разных биологических средах. Они не должны вызывать быстрое развитие устойчивости у микроорганизмов и сенсибилизацию макроорганизма. Отсутствие побочных эффектов, минимальная токсичность и большая широта терапевтического действия - все это также относится к числу основных требований, предъявляемых к новым антибиотикам. Кроме того, важно, чтобы препараты антиби- отиков были технически доступны для изготовления на фармацевтических пред- приятиях и имели низкую стоимость.

113. Антибиотики группы пенициллина. Классификация. Особенности фармакокинетики препаратов. Механизм и спектр антимикробного действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Сравнительная характеристика препаратов.

Пенициллины

В основе строения пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота - гетероциклическая система, состоящая из двух конденсированных колец: четырехчленного β-лактамного и пятичленного тиазолидинового.

Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка у аминогруппы 6-аминопенициллановой кислоты.

По способу получения выделяют природные (биосинтетические) и полусинтетические пенициллины.

Природные пенициллины

Природные пенициллины - продукт синтеза различных видов плесневого гриба рода Penicillium.

Спектр действия природных пенициллинов включает преимущественно грамположительные микроорганизмы:

• грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу);

• грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии);

• анаэробы (клостридии);

• актиномицеты; а также:

• грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки);

• спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии).

Природные пенициллины применяют при:

• тонзиллофарингите (ангине);

• скарлатине;

• роже;

• бактериальном эндокардите;

• пневмонии;

• дифтерии;

• менингите;

• гнойных инфекциях;

• газовой гангрене;

• актиномикозе.

Препараты этой группы - средства выбора при лечении сифилиса и профилактики обострений ревматических заболеваний.

Все природные пенициллины разрушаются β-лактамазами (пенициллиназами), поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев возбудитель - продуцирующий пенициллиназу стафилококк.

Различают следующие препараты природных пенициллинов.

• Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые).

- Короткого действия. Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли*.

- Длительного действия.

Бензилпенициллин прокаина (бензилпенициллина новокаиновая соль*), бензатина бензилпенициллин (бициллин-1*), бензатина бензил- пенициллин+бензилпенициллин прокаина (бициллин-5*).

• Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые).Феноксиметилпенициллин.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли^* - хорошо растворимые препараты бензилпенициллина. Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что позволяет их применять при острых, тяжелопротекающих инфекционных процессах. При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в максимальных количествах через 30-60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препаратов необходимо проводить через каждые 3-4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль* вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную (при плев-

ритах, перитонитах и артритах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевую соль* нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпенициллина послужила поводом для создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина (депо-пенициллинов). Вследствие плохой растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии, их вводят только внутримышечно. Депо-пенициллины медленно всасываются с места введения и не создают высокие концентрации в плазме крови, поэтому их применяют при хроничес- ких инфекциях легкой и средней тяжести.

К пролонгированным пенициллинам относят б е н з и л п е н и - циллин прокаина , или бензилпенициллина новокаиновую соль*, которая действует 12-18 ч, бензатина бензилпенициллин (бициллин-1*), действующий 7-10 дней, и би- циллин-5*, оказывающий противомикробное действие в течение одного месяца.

Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной, что придает ему устойчивость в кислой среде желудка и делает его пригодным для применения внутрь.

Природные пенициллины имеют некоторые недостатки. Главные из них - разрушение пенициллиназой, неустойчивость в кислой среде желудка (кроме феноксиметилпенициллина) и относительно узкий спектр действия.

В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина на основе 6-аминопенициллановой кислоты были получены полусинтетические препараты. Химические модификации 6-амино-

пенициллановой кислоты проводили путем присоединения различных радикалов к аминогруппе. Полусинтетические пенициллины отличаются от природных кислотоустойчивостью, устойчивостью к пенициллиназе и спектром действия.

Различают следующие препараты полусинтетических пенициллинов.

• Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию пенициллиназы.

- Изоксазолиловые пенициллины. Оксациллин, диклоксациллин.

• Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию пенициллиназы.

- Аминопенициллины. Ампициллин, амоксициллин.

- Карбоксипенициллины. Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин.

- Уреидопенициллины.

Азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин.

Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы, отличаются от препаратов бензилпенициллина тем, что они эффективны при инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими стафилококками, поэтому препараты этой группы получили название «антистафилококковые пенициллины». В остальном спектр действия соответствует спектру природных пенициллинов, но активность значительно ниже.

Оксациллин устойчив в кислой среде желудка, но всасывается из ЖКТ всего 20-30% препарата. Значительная часть связывается с белками крови. Через ГЭБ не проникает. Препарат применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Диклоксациллин отличается от оксациллина высокой степенью абсорбции из ЖКТ (40-45%).

Аминопенициллины отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким спектром действия, а также кислотоустойчивостью.

Спектр действия аминопенициллинов включает как грамположительные микроорганизмы, так и грамотрицательные (сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку, некоторые штаммы протея, гемофильную палочку). Препараты этой группы не действуют на синегнойную палочку и пенициллиназообразующие стафилококки.

Аминопенициллины применяют при острых бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей, бактериальном менингите, кишечных инфекциях, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, а также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка.

Ампициллин из ЖКТ всасывается неполно (30-40%). В плазме крови незначительно (до 15-20%) связывается с белками. Плохо проникает через ГЭБ. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. Препарат вводят внутрь и внутривенно.

Амоксициллин - производное ампициллина со значительно улучшенной фармакокинетикой при приеме внутрь. Хорошо вса- сывается из ЖКТ (биодоступность 90-95%) и создает более высокие концентрации в плазме крови. Применяют только внутрь.

В медицинской практике используют комбинированные препараты, содержащие разные соли ампициллина и оксациллина. К числу таких препаратов относят ампиокс^* (смесь ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1) и ампиокс-натрий* (смесь натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1). Эти препараты сочетают широкий спектр действия и устойчивость к пенициллиназе. В связи с этим ампиокс^* и ампиокс-натрий^* применяют при тяжело протекающих инфекционных процессах (сепсис, эндокардит, послеродовая инфекция и др.); при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе; при смешанной инфекции, вызванной грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Ампиокс^* применяют внутрь, а ампиокс-натрий^* вводят внутримышечно и внутривенно.

Главное достоинство карбокси- и уреидопенициллинов - активность в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), в связи с чем эти пенициллины называют «антисинегнойными». Основные показания для препаратов этой группы - инфекции, вызванные синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (сепсис, раневые инфекции, пневмонии и др.).

Карбенициллин разрушается в ЖКТ, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Через ГЭБ не проникает. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Выводится преимущественно почками.

Карфециллин, в отличие от карбенициллина, кислотоустойчив, его принимают внутрь. Тикарциллин активнее карбенициллина, особенно по воздействию на синегнойную палочку.

Уреидопенициллины в 4-8 раз превосходят карбоксипеницил- лины по активности в отношении синегнойной палочки. Вводят их парентерально.

Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными β-лактамазами (пенициллиназами), что значительно снижает их клиническую эффективность. Исходя из этого были получены соединения, инактивирующие β-лактамазы бактерий. К ним относят клавулановую кислоту, сульбактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих полусинтетический пенициллин и один из ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторзащищенных пенициллинов. В отличие от монопрепаратов, ингибиторза- щищенные пенициллины действуют на пенициллиназообразующие штаммы стафилококков, обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, а также эффективны в отношении бактероидов.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты: амоксициллин+клавулановая кислота (амоксиклав^*, аугментин^*), ампициллин+сульбактам (уназин^*), пиперациллин+тазобактам (тазоцин^*).

Препараты группы пенициллина малотоксичны и обладают большой широтой терапевтического действия. Однако они относительно часто вызывают аллергические реакции, которые могут проявляться в виде крапивницы, кожной сыпи, отека Квинке, бронхоспазма и анафилактического шока. Аллергические реакции могут возникать при любом пути введения препарата, но наиболее часто развиваются при

парентеральном введении. Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении антигистаминных средств и глюкокортикоидов. При анафилактическом шоке внутривенно вводят эпинефрин и глюкокортикоиды.

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные эффекты неаллергической природы. К ним относят раздражающее дейс- твие. При приеме внутрь они могут вызывать тошноту, воспаление слизистой оболочки языка и ротовой полости. При внутримышечном введении могут появиться болезненность и инфильтраты, а при внутривенном - флебиты и тромбофлебиты.

Познавательные статьи:



Техника прыжка в длину с разбега

Организация работы процедурного кабинета

Области применения синхронных машин

Оптимизация по Винеру и Калману