Нейровизуализационные изменения в структуре мозга во время обучения.

Europe PMC Funders Group

Авторская рукопись

Nat Neurosci. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 22 мая.

Опубликовано в окончательной редакции как:

Nat Neurosci. ; 15(4): 528-536. doi:10.1038/nn.3045.

Пластичность в сером и белом:

Р. Дж. Заторре 1,4, Р.Д. Филдс 2,4 и Х. Йохансен-Берг 2,4

1 Монреальский неврологический институт, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада

2 Отдел развития и пластичности нервной системы, Национальные институты здоровья, NICHD, Бетесда, MD, США.

3 Оксфордский центр функциональной МРТ головного мозга (FMRIB), Наффилдский отдел клинической нейронауки, Оксфорд, Великобритания

Визуализация мозга человека выявила структурные изменения в сером и белом веществе, которые происходят в процессе обучения. Однако приписывание мер визуализации к лежащим в основе клеточным и молекулярным событиям является сложной задачей. Здесь мы рассмотрим результаты нейровизуализации структурной пластичности человека, а затем обсудим изменения на клеточном и молекулярном уровне, которые могут лежать в основе наблюдаемых эффектов визуализации. Мы предполагаем, что дальнейший диалог между исследователями в этих различных областях поможет облегчить споры о том, как обучение изменяет структуру мозга на клеточном и системном уровнях.

Мозг является источником поведения, но, в свою очередь, он изменяется в результате поведения, которое он производит. Этот динамический цикл между структурой мозга и его функцией лежит в основе нейронной основы познания, обучения и пластичности. Концепция о том, что структура мозга может изменяться под влиянием опыта, не нова, но ее трудно проверить экспериментально. Последние разработки в области методов структурной визуализации мозга (вставка 1), в частности магнитно-резонансной томографии (МРТ), сейчас ставят эти исследования на передний план когнитивной нейронауки.

Связь между функциями мозга и его анатомией очевидна, поскольку обработка нейронной информации зависит от размера, конфигурации и расположения отдельных нейронов; от количества и типа локальных синаптических связей, которые они создают; от того, как они связаны с отдаленными популяциями нейронов; и от свойств ненейронных клеток, таких как глия. Данные нейровизуализации, рассмотренные ниже, свидетельствуют как о различиях в структурных особенностях отдельных людей и соответствующих функциях, которые выполняют эти структуры, так и об изменениях в структурных особенностях при изменении долгосрочных паттернов нейронной активности под влиянием опыта.

Однако современные методы нейровизуализации не могут напрямую сообщить нам об основных клеточных событиях. Более того, явления, наблюдаемые с помощью МРТ, скорее всего, не являются результатом одного процесса, происходящего независимо друг от друга, а, вероятно, включают в себя множество скоординированных структурных изменений с участием различных типов клеток. И наоборот, методы нейровизуализации обладают определенными преимуществами, поскольку их можно многократно проводить у одного и того же человека и получать данные о структуре и функции мозга в целом. Современные нейронные модели познания подчеркивают идею множественных взаимодействующих функциональных сетей, поэтому логично искать закономерности сетевого уровня и в анатомических структурах. Недавние исследования внутренних связей толщины коры показали, что анатомические сети серого вещества параллельны функциональным организационным паттернам (1), что они изменяются в процессе развития (2) и чувствительны к обучению (3). Методы макроструктурной визуализации позволили понять функциональность и анатомию с точки зрения внутренних взаимодействий, и вероятно, будут приобретать все большее значение, а также помогут в исследованиях с применением клеточных и молекулярных зондов.

Здесь мы рассмотрим результаты, которые появились в литературе по анатомической нейровизуализации человека, обсудим вопросы, поднятые в связи с ними, и предложим некоторые возможные микроструктурные механизмы, которые могут лежать в основе наблюдаемых макроструктурных результатов.

Анатомия мозга и когнитивная специализация.

Во многих исследованиях анатомическая визуализация использовалась для выявления групповых различий, отражающих навыки, знания или опыт. Одним из первых была демонстрация большего объема задней части гиппокампа у опытных водителей такси (4). Очевидным следствием было то, что этот результат представлял собой зависящую от опыта пластичность структуры, вовлеченной в пространственную навигацию, и этот вывод подтверждался корреляцией между стажем и объемом гиппокампа в этой группе.

Подобные результаты были получены и во многих других особых группах населения. Музыканты постоянно демонстрируют больший объем серого вещества (5) и толщину слуховой коры (3); они также демонстрируют различия в моторных областях и в организации белого вещества спиноталамического тракта (6). Данные эффекты обычно увеличиваются с годами музыкальной практики, что также подтверждает связь с опытом. Однако перекрестный характер таких исследований не позволяет определить, являются ли анатомические эффекты причиной или следствием навыков или знаний, которые отличают группы. Более того, связи с поведенческими показателями не всегда были доступны, несмотря на их важность для определения соответствия структурных эффектов предполагаемому навыку (рис. 1, вставка 2).

Наконец, из-за сложной взаимосвязи между анатомическими изменениями и базовой функциональностью, не всегда ясно, следует ли связывать обучение или способности с увеличением или уменьшением соответствующих областей мозга. Решить эти проблемы помогают более продолжительные исследования (рис. 2).

Долгосрочные исследования визуализации.

В одном из первых долгосрочных МРТ-исследований с помощью воксельной морфометрии (VBM, см. вставку 1) было продемонстрировано увеличение плотности серого вещества в области видимого движения, когда люди учились жонглировать в течение 3 месяцев (7) , и та же группа позже предположила, что изменения стали заметны уже через 7 дней обучения (8). Такие макроструктурные изменения, связанные с опытом, не ограничиваются серым веществом, но могут быть обнаружены и в белом веществе. Обучение жонглированию приводит не только к увеличению концентрации серого вещества в затылочно-теменных областях, участвующих в зрительно-моторной координации, способности дотянуться до предмета и хватании, но и к изменению организации проходимости белого вещества (9) , выявленному с помощью фракционной анизотропии (см. вставку 1). Аналогичным образом, выполнение сложной задачи по балансировке всего тела приводит к увеличению серого вещества в лобной и теменной коре уже через 2 дня тренировок, а также к изменению фракционной анизотропии в соответствующих областях белого вещества в течение 6 недель тренировок (10).

Однако в дальнейшем исследовании фракционная анизотропия изменилась в противоположном направлении, демонстрируя снижение по мере обучения. В то время как увеличение фракционной анизотропии обычно наблюдается в связи с взрослением, развитием или обучением, снижение фракционной анизотропии может наблюдаться при увеличении диаметра аксонов или при созревании популяции вторичных волокон в области пересечения волокон (как предполагалось в данном случае).

Какой аспект обучения приводит к наблюдаемым изменениям в мозге? Жонглирование и балансирование всем телом - это сложные двигательные навыки, которые включают в себя последовательное обучение, но другие исследования подтверждают, что даже чисто когнитивные задачи, такие как тренировка рабочей памяти (11) , приводят к измеримым изменениям в структуре мозга.

Факторы, зависящие от опыта, и факторы, существовавшие изначально.

Индивидуальные анатомические вариации влияют на способности восприятия и когнитивные способности (вставка 2), но неизвестно, связано ли это с дифференцированными условиями окружающей среды, или они отражают анатомические различия, существовавшие до обучения или воздействия окружающей среды. Эти два варианта не являются взаимоисключающими, поскольку анатомические различия имеют под собой многие факторы: экологические, генетические и эпигенетические.

Исследования наследственности в группах близнецов позволяют количественно определить степень, в которой экологические или генетические факторы объясняют различия в показателях серого или белого вещества. В сером веществе генетическое влияние наиболее заметно в лобной и височной долях, включая области, связанные с языком (12). В белом веществе генетические факторы объясняют около 75-90% вариаций фракционной анизотропии в обширных зонах мозга, особенно в теменной и лобной долях; в других областях белого вещества, таких как мозолистое тело, гораздо сильнее проявляется влияние окружающей среды (13).

Дальнейшие доказательства того, что не все взаимосвязи между анатомией мозга и индивидуальными различиями в поведении могут быть объяснены влиянием окружающей среды, были получены в исследованиях, где влияние опыта было меньшим. Когда добровольцев учили различать незнакомые звуки иностранной речи (14), вариабельность в структуре левой слуховой коры или в соответствующих отделах белого вещества до обучения предугадывала скорость и результат обучения. Аналогичным образом был сделан вывод, что если музыкальное обучение, вероятно, и влияет на анатомию слуховой коры, оно не полностью объясняет связь между объемом слуховой коры и способностью узнавать тональность языка (15) или различать мелодии (16). В совокупности эти исследования демонстрируют, что уже существующие анатомические особенности могут влиять на скорость обучения и достижения результатов, но они оставляют открытым вопрос о том, как анатомические изменения, вызванные обучением, могут зависеть от исходного анатомического состояния соответствующей структуры.

Основные клеточные и молекулярные механизмы.

В предыдущих разделах были продемонстрированы возможности нейровизуализационных исследований человека для выявления влияния конкретных режимов тренировок мозга и их связи со сложными поведенческими изменениями. Однако нейровизуализационные показатели трудно однозначно связать с биологией, лежащей в их основе. Исследования на клеточном и молекулярном уровне могут выявить потенциальные механизмы, которые помогут объяснить наблюдения нейровизуализации.

Для получения молекулярных и клеточных данных о микроструктурных изменениях, обусловленных опытом, можно использовать множество подходов, начиная от клеточных культур и заканчивая исследованиями поведения животных. Каждый эксперимент, как правило, способен проверить лишь ограниченный набор структурных изменений, поэтому построение четкой картины понимания данных эффектов требует изучения большого количества литературы. Наблюдаемые изменения можно разделить на нейронные изменения в сером и белом веществе и экстранейронные изменения (рис. 3). Изменения нейронов в сером веществе могут включать нейрогенез, синаптогенез и изменения в морфологии нейронов. В белом веществе можно обнаружить изменения в количестве аксонов, диаметре аксонов, плотности упаковки волокон, ветвлении аксонов, траектории аксонов и миелинизации. Вненейрональные изменения включают увеличение размера и количества глиальных клеток и ангиогенез.

Любые из этих клеточных изменений могут повлиять на сигналы МРТ (см. вставку 1). Например, вариации плотности нейронов, глиальных клеток и синапсов могут повлиять на методы, чувствительные к соотношению клеточного материала и внеклеточного пространства в вокселе, такие как томография протонной плотности или релаксометрия. Поэтому такие особенности могут повлиять на широко используемые методы оценки изменений серого вещества (морфометрия на основе вокселей или тензорная морфометрия, толщина коры), которые основываются на границах интенсивности изображения на снимках T1. Миелин будет модулировать показатели, чувствительные к содержанию липидов, такие как время релаксации (17) (и, следовательно, любой метод, основанный на снимках Т1), и показатели, отражающие наличие барьеров для диффузии воды, такие как фракционная анизотропия (18). Изменения в траектории движения в белом веществе могут повлиять на значения фракционной анизотропии в белом веществе и на количественные показатели, полученные при моделировании сложных профилей диффузии (19). Ангиогенез может быть обнаружен с помощью таких методов, как контрастно-усиленная визуализация объема крови или перфузионная визуализация мозгового кровотока.

В конечном итоге, для установления прямой связи между показателями визуализации и лежащими в их основе механизмами, необходимы гистологические исследования. Например, в одном интересном исследовании пластичности серого вещества, группы мышей были обучены различным версиям водного лабиринта, разработанным для разных областей мозга. Для оценки структурных различий между группами использовались измерения объёмов (20). Как и предполагалось, у животных, ознакомленных с пространством лабиринта, наблюдался рост гиппокампа, тогда как мышей, которым были даны подсказки - рост стриатума. Показатели роста, полученные с помощью МРТ, соотнесли с GAP-43 (рост белка-43), маркером конусов роста аксонов, а не с показателями размера или количества нейронов, что позволяет предположить, что изменение объема на МРТ отражает ремоделирование процессов нейронов, а не нейрогенез.

Возможные механизмы изменения серого вещества.

Подавляющее большинство нейровизуализационных исследований основаны на гипотезах о структуре или функции нейронов. Однако такие ненейронные компоненты как сосудистая сеть и глиальные клетки также влияют на сигналы МРТ. На сосудистую сеть приходится около 5% серого вещества (21). Считается, что в сером веществе человека количество глии превышает количество нейронов в пропорции примерно 6:1, причем в разных областях мозга это соотношение варьируется. В этом разделе мы обсудим доказательства как нейронных, так и ненейронных изменений в сером веществе, зависящих от активности нейронов, и предположим, могут ли такие изменения способствовать наблюдаемым нейровизуализационным эффектам.

Нейрогенез.

Если при исследовании нейровизуализации обнаруживается увеличение объема определенной структуры, объяснением этому является рост новых нейронов. Существуют убедительные доказательства того, что нейрогенез у взрослых происходит в гиппокампе в процессе обучения. Обучение ускоряет созревание дендритных деревьев новых нейронов и способствует их интеграции в функциональные нейронные сети гиппокампа (22). Преходящее уменьшение числа взрослых нейронов гиппокампа у мышей ухудшает выполнение задач на запоминание (23), и наоборот, увеличение нейрогенеза взрослого гиппокампа с помощью генетических манипуляций улучшает обучение разделению паттернов (24).

Какова вероятность того, что нейрогенез лежит в основе некоторых наблюдаемых нейровизуализационных изменений в области получаемого опыта? Хотя нейрогенез у взрослых ежемесячно производит тысячи новых гранулезных клеток в зубчатой извилине (25), это относительно небольшое увеличение общего числа нейронов гиппокампа. Более того, несмотря на информации о нейрогенезе во взрослом неокортексе (26), эти данные являются спорными. Таким образом, нейрогенез, скорее всего, является незначительным фактором в изменениях МРТ, особенно тех, которые обнаруживаются за пределами гиппокампа в связи с обучением. Исследования на животных с использованием маркеров на основе ферритина (27) и маркировки клеток-предшественников наночастицами оксида железа (28) для визуализации миграции нейробластов с помощью МРТ могут помочь ответить на этот вопрос.

Глиогенез.

Другим объяснением увеличения объема МРТ является увеличение количества ненейрональных клеток. В отличие от зрелых нейронов, которые не могут делиться, астроциты и клетки-предшественники олигодендроцитов (OPCs) сохраняют способность к делению во взрослом мозге. Действительно, утверждается, что все новые клетки во взрослом неокортексе не являются нейронами, включая глиальные клетки и эндотелиальные клетки (29). Глиогенез и структурная пластичность ненейрональных клеток происходит в ответ на обучение и опыт (30) и поэтому может быть важным потенциальным механизмом для некоторых результатов МРТ, рассмотренных выше. Роль астроцитов в синаптической функции, ионном гомеостазе, нейроэнергетике и регуляции кровотока в ответ на активность нейронов предполагает участие этих клеток в изменениях, выявляемых с помощью функциональной и структурной МРТ (31).

Кроме того, микроглия, постоянные иммунные клетки мозга, традиционно рассматривались только в контексте патологии, но новые исследования указывают на участие микроглии в структурной и функциональной пластичности синапсов и дендритов во время развития и обучения, и, следовательно, могут иметь прямое отношение к измерениям на основе МРТ. Например, микроскопия in-vivo (в живом теле) показывает, что микроглия имеет высокоподвижные клеточные отростки, которые постоянно изучают паренхиму мозга и образуют преходящие контакты с синапсами (32). Этот процесс чувствителен к опыту, поскольку лишение света снижает подвижность микроглиальных процессов, тогда как повторное воздействие света обращает эту реакцию вспять (32) , и регулируется глутаматом и аденозинтрифосфатом (АТФ) в зависимости от активности (33).

Синаптогенез и изменения в морфологии нейронов.

Хотя мы утверждаем, что нейрогенез вряд ли играет большую роль в изменениях, зависящих от опыта, выявленных с помощью МРТ за пределами гиппокампа, другие изменения в морфологии нейронов все же могут внести свой вклад. Например, обучение двигательным навыкам связано с синаптогенезом (34) и изменениями в морфологии дендритных шипов (35). Одно исследование изменений в мозжечке у крыс показало, что, хотя увеличение числа синапсов сохранялось в течение 4 недель, первоначальный рост астроцитов (гипертрофия) уменьшался в отсутствие продолжения обучения, что указывает на различия между глиальными и нейронными реакциями на получение опыта (36). Изменения в структуре дендритных шипов также могут сохраняться после обучения. Например, наблюдение за образованием и уничтожением шипов в коре головного мозга мыши с помощью микроскопии in-vivo показало, что степень ремоделирования шипов соотносится с улучшением поведения после обучения (37). Небольшая часть новых шипов сохраняется после обучения, и они, по-видимому, обеспечивают структурную основу для сохранения долговременной памяти.

Эти различия в сохранении различных типов структурных изменений позволяют предположить, что наблюдение за временным ходом изменений, вызванных тренировкой, в нейровизуализационных исследованиях может помочь сузить круг возможных механизмов, однако результаты пока неоднозначны. В некоторых исследованиях по жонглированию, например, было обнаружено, что изменения в сером веществе возвращаются к исходному уровню (7) , что соответствует временному течению глиальных изменений, наблюдаемых в исследованиях на животных, но в других исследованиях наблюдалось сохранение или даже постоянное увеличение этих изменений после окончания тренировки (9,38), что больше соответствует синаптогенезу и формированию позвоночника.

Сосудистые изменения.

Исследования тренировок показывают, что накопленный опыт может изменять сосудистую систему, особенно при режимах, повышающих физическую активность. Например, эксперименты на обезьянах среднего возраста показали, что физические упражнения увеличивают гистологически определенный объем сосудов в коре головного мозга параллельно с улучшением показателей в когнитивных тестах; оба эффекта исчезали после 3-месячного периода сидячей работы (39). Такие сосудистые изменения, вероятно, способствуют различиям, зависящим от активности, наблюдаемым при структурной МРТ после тренировки. Одно убедительное исследование, проведенное как на мышах, так и на людях, показало, что визуализационные показатели увеличения объема крови в зубчатой извилине гиппокампа у мышей, выполняющих физические упражнения, коррелируют с посмертными показателями нейрогенеза в этой структуре40. Авторы утверждают, что подобное увеличение объема крови, наблюдаемое с помощью визуализации в гиппокампе тренирующихся людей, вероятно, также отражает нейрогенез, но это еще предстоит непосредственно проверить, и вполне вероятно, что сосудистые изменения могут происходить в некоторых условиях даже при отсутствии нейрогенеза.

Сигнальные пути изменения серого вещества.

Процесс регуляции дендритной морфологии и развития нейронов и глии зависит от активности сигнальных молекул и транскрипционных факторов, таких как: деятельности нейротрансмиттеров, цитокинов и факторов роста. В данном исследовании мы не будем обращаться к огромному списку литературы по сигнальной активности в пластичности нейронов. Одним из примеров, подтверждающих данные исследований на клеточном уровне и на уровне визуализации человека, является нейротрофический фактор мозга (BDNF) и его высокоаффинный рецептор TrkB (тропомиозин-рецепторкиназа B), которые широко вовлечены в нейрогенез и морфологические изменения в дендритах во время обретения опыта и обучения (41). В исследованиях на людях вариации полиморфизма гена BDNF связаны с изменениями в объеме гиппокампа (42), показателями памяти (43) и восприимчивостью к протоколам стимуляции мозга, вызывающим пластичность (44). BDNF может регулировать развитие клеток-предшественников олигодендроцитов и влиять на миелинизацию (45), однако возможная роль в регуляции миелинизации, зависящей от активности, не была доказана.

Гораздо меньше внимания уделяется зависящей от физической активности регуляции развития глиальных клеток. Блокирование нервной импульсной активности тетродотоксином (ТТХ) уменьшает количество астроцитов, развивающихся в группах клеток гиппокампа, частично за счет высвобождения нейромедиатора АТФ из нейронов, который, в свою очередь, стимулирует высвобождение цитокина лейкемия-ингибиторного фактора (LIF) из астроцитов (46). Сигнальные молекулы иммунной системы, влияющие на микроглию, были вовлечены в зависящую от физической активности структурную пластичность и ремоделирование цепей мозга, включая главный комплекс гистосовместимости (MHC) (47) и C1q (48).

Функциональная активность нейронов, астроцитов и кровеносных сосудов тесно связана и регулируется несколькими сигнальными молекулами. Среди них фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), обладающий множественной активностью в отношении кровеносных сосудов, нейронов, астроцитов, нейрогенеза и процесса познания. Сверхэкспрессия VEGF или блокирование эндогенного VEGF в гиппокампе взрослых мышей влияет на нейрогенез, ангиогенез, долговременное потенцирование и память (49). Однако в данном исследовании было обнаружено, что влияние воздействия VEGF на память проявлялось еще до того, как новые нейроны становились функциональными, что указывает на влияние VEGF на зрелые нейроны в процессе формирования памяти.

Возможные механизмы изменений белого вещества.

Известно, что клеточные изменения в сером веществе участвуют в обучении, но то, как структурные изменения в белом веществе могут это делать, изучено менее. Тем не менее, любая сложная задача требует передачи информации через ряд удаленных друг от друга областей коры головного мозга с различными функциями, имеющими отношение к задаче. Поэтому оптимизация скорости или синхронности передачи импульсов может быть важным аспектом обучения (50). Изменения в белом веществе, включая диаметр аксона, количество миелинизированных аксонов в тракте, толщину миелина или другие морфологические характеристики, такие как межмозговое расстояние, определяют скорость распространения импульсов и, таким образом, могут способствовать повышению функциональных показателей при обучении.

Эти структурные свойства белого вещества влияют на показатели нейровизуализации. Например, показатели диффузионной визуализации чувствительны к множеству свойств ткани (18), включая вариации миелина (51) , диаметр аксона и плотность упаковки (52), проницаемость аксона (18) и геометрию волокон (19).

Миелин.

Во многих исследованиях диффузионной визуализации пластичности белого вещества, зависящей от накопленного опыта, в качестве потенциального механизма предлагается изменение миелина. Это отход от традиционного представления о миелине как о пассивной электрической изоляции, статичной и не имеющей отношения к пластичности нервной системы вне контекста травмы или заболевания (53). Однако миелинизация динамична на протяжении всего развития и в раннем взрослом возрасте; в частности, в коре головного мозга, где лобные доли являются последними областями, где происходит миелинизация. Может ли зависимая от активности модуляция миелина сохраняться на протяжении всего зрелого возраста?

Миелинизация немиелинизированных аксонов или изменение миелиновой оболочки на миелинизированных аксонах может участвовать, вместе с синаптическим ремоделированием, в изменении схемы мозга в соответствии с полученным опытом. Клетки-предшественники олигодендроцитов (OДЦ) в значительном количестве сохраняются во взрослом мозге; более того, 1/3 OДЦ в мозге взрослой мыши возникает после подросткового возраста (54). Эти клетки участвуют в восстановлении после повреждения миелина, но теоретически они могут участвовать в обучении, если миелинизация немиелинизированных аксонов стимулируется функциональной активностью. Длина междоузлий уменьшается в зрительной коре макак-резусов (55) при нормальном старении, что свидетельствует об активной ремиелинизации на протяжении всей жизни.

Зависимые от активности изменения в миелине могли бы обеспечить механизм зависимой от опыта регуляции скорости проведения импульсов. Известно, что физическая активность влияет на скорость передачи импульсов, поскольку условия бездействия, например, во время постельного режима или космических полетов, временно снижают скорость передачи импульсов (56). Увеличение двигательной активности у крыс связано с изменением толщины миелина и диаметра аксонов в периферических нервах (57). Полученные результаты позволяют предположить, что активность не только влияет на образование миелина, но и на поддержание и морфологию оболочки после завершения миелинизации.

В ряде нейровизуализационных исследований сообщалось об изменениях в структуре белого вещества при обучении у взрослых (9-11), однако чувствительность миелинизации к воздействию окружающей среды, по-видимому, снижается в зрелом возрасте. Хотя у взрослых крыс, подвергшихся воздействию обогащенной среды, объем спланхнологии мозолистого тела увеличивается на 10%, гистологический анализ показывает, что это вызвано увеличением числа отростков клеток астроцитов и разветвлением немиелинизированных аксонов, а не увеличением миелина (58).

Для ответа на вопрос, лежат ли изменения миелина в основе пластичности белого вещества, наблюдаемой при визуализации, необходимы комбинированные гистологические и МРТ-исследования на животных. Недавнее исследование крыс, обученных в водном лабиринте Морриса, показало изменения диффузности или анизотропии в нескольких областях мозга, включая поясную, пириформную и соматосенсорную кору, зубчатую извилину и мозолистое тело (59). Аналогичные эффекты, хотя и меньшей величины, были обнаружены у старых крыс. Гистологический анализ подтвердил, что в областях серого вещества со сниженной диффузностью также наблюдалось увеличение объема клеток астроцитов, а увеличение фракционной анизотропии, наблюдаемое в мозолистом теле, было связано с увеличением окрашивания основного белка миелина.

Зависимое от активности разрастание, сокращение или изменение траектории аксонов.

В гиппокампе прорастание аксонов мшистых волокон наблюдается после стимуляции долговременного потенцирования (60) и развития пространственного обучения (61), но аналогичные изменения вызываются и при принудительной или добровольной физической нагрузке даже в отсутствии обучения (62). Сокращение аксонов определяется конкуренцией между ними, что приводит к улучшению функциональных схем. Если взять генетическую систему мыши, в которой некоторые группы нейронов в гиппокампе могут быть деактивированы, Ясуда и др. (2011) показали, что аналогичная конкуренция, зависящая от активности, участвует в создании функциональных схем памяти (63). В данном исследовании сообщается, что неактивные аксоны в гиппокампе устраняются в результате зависящей от активности конкуренции с активными аксонами, а в зубчатой извилине, которая подвергается нейрогенезу на протяжении всей жизни, уточнение аксонов происходит в результате конкуренции между зрелыми и молодыми нейронами.

Имеются некоторые доказательства изменений в дальних кортико-кортикальных связях, происходящих в процессе обучения и восстановления после повреждения (64). Например, когда макаки учатся использовать грабли для извлечения кусочков пищи из несъедобной массы, клетки в теменной коре, где обнаруживаются новые бимодальные реакции, также показывают новый паттерн анатомической связи: входящие сигналы от определенных зрительных областей были обнаружены только у обученных животных, что предполагает возможность переразветвления волокон в ответ на обучение, чтобы позволить определенным типам зрительной информации достигать теменных областей. Подобное переплетение волокон наблюдалось в ответ на повреждения у беличьей обезьяны (65).

Сигнальные пути изменений белого вещества.

Недавние исследования in vitro начинают прояснять молекулярные сигналы и механизмы высвобождения нейротрансмиттеров, которые могут позволить активности в аксоне влиять на миелиновую глию и микроструктуру белого вещества. Синапсы действительно образуются временно на некоторых КПО (клетка-предшественник олигодендроцита) в белом веществе (66,67), но их функция неизвестна. Недавно был описан несинаптический механизм высвобождения нейротрансмиттера (АТФ) из аксонов, происходящий через объемнорегулируемые анионные каналы в аксонах, которые активируются под воздействием серии потенциалов действия (68). Было показано, что зависимое от активности высвобождение АТФ из аксонов регулирует миелинизацию в периферической (69) и центральной нервной системе (70,71). Разнообразие мембранных рецепторов, экспрессируемых в олигодендроцитах, позволяет предположить, что другие типы молекул клеточно-клеточной коммуникации (72-74), включая диффундирующие молекулы и молекулы клеточной поверхности, могут влиять на процессы распространения, миграции, дифференцировки, выживания и образования миелина в зависимости от активности.

В дополнение к влиянию на развитие КПО, новые данные показывают, что электрическая активность в аксонах может контролировать сложную последовательность клеточных событий, необходимых для миелинизации. Незрелые олигодендроциты заселяют белое вещество головного мозга человека в течение первой половины беременности, но большинство из них начинает миелиногенез только через три месяца (75) , что свидетельствует о несоответствии между событиями, регулирующими созревание олигодендроцитов и их участие в миелиногенезе. Формирование миелина требует распознавания клеток для миелинизации соответствующего аксона, образования адгезивных контактов, разработки обширных участков клеточной мембраны для формирования миелиновых листов, обволакивания нескольких слоев мембраны вокруг аксонов и удаления цитоплазмы из промежутков между слоями миелина для формирования компактных стопок липидной мембраны, на все из которых могут влиять сигналы от электрической активности в аксонах. Импульсная активность регулирует экспрессию молекулы клеточной адгезии на нейронах, L1-CAM (L1 cell adhesion molecule), которая необходима для миелинизации (76), а недавно было показано, что везикулярное высвобождение нейротрансмиттера глутамата вдоль аксонов стимулирует начальные процессы миелинизации. Как богатые холестерином сигнальные домены между аксонами и олигодендроцитами, так и локальный синтез основного белка миелина из мРНК в отростке олигодендроцита стимулируются зависимым от активности высвобождением глутамата из аксонов (77). Это может привести к преимущественной миелинизации электрически активных аксонов и увеличению скорости проведения по этим функционально активным цепям. Поэтому этот процесс может лежать в основе некоторых изменений в белом веществе, наблюдаемых при МРТ-исследованиях.

Взаимосвязь между нейронными и глиальными изменениями.

Рассматривать зависимые от активности изменения в нейронах и глии независимо друг от друга немного неправильно, поскольку эти два типа клеток тесно связаны между собой в тканях серого и белого вещества посредством многочисленных взаимодействий и путей связи. Например, миелинизация регулируется диаметром аксона. Таким образом, изменение диаметра аксона в процессе обучения может, в свою очередь, заставить олигодендроциты изменить толщину миелиновой оболочки. И наоборот, миелинизирующая глия может регулировать диаметр аксона и даже выживаемость аксонов (73). Аксоны, которые становятся демиелинизированными, могут погибнуть, что приводит к гибели нейронов (78). Независимо от того, какая клетка инициирует ответ, и аксоны, и глия могут быть затронуты импульсной активностью (прямо или косвенно) благодаря их тесной связи.

Примером такой тесной взаимосвязи может служить белок Nogo-A. Nogo-A - это белок миелина, который взаимодействует с рецептором Nogo-66 1 (NgR1) в аксонах для подавления подвижности конуса роста и прорастания аксона. Несколько других белков миелина, включая MAG (миелинассоциированный гликопротеин) и OMgp (гликопротеин миелина олигодендроцитов), взаимодействуют с рецептором Nogo, что делает миелин мощным ингибитором прорастания аксона, формирования , разветвления, удлинения аксона (79), а также влияет на формирование синапса, его морфологию и синаптическую силу, зависящую от активности (80). Считается, что функция белков миелина в подавлении прорастания аксонов ограничивает структурную пластичность нейронных цепей после запоминания под влиянием окружающей среды и, таким образом, сохраняет образ. Таким образом, миелин играет важную роль в определении подходящего периода для обучения и играет центральную роль в зависящем от активности развитии нейронных цепей.

Совсем недавно было установлено, что Nogo-A также выражен в некоторых нейронах. Подавление этого гена в нейронах приводит к удлинению нейритов, увеличению сокращений и уменьшению ветвления культивируемых нейронов дорсального корешкового ганглия, а антитела против Nogo-A приводят к нарушениям задней конечности эмбрионов цыплят (79). В Nogo-A мы видим молекулу, связывающую нейроны и глию, белое и серое вещество с зависящими от активности структурными модификациями мозговых цепей во время обучения, которые, вероятно, лежат в основе изменений, наблюдаемых на МРТ во время обучения. Nogo-A может быть исключительным в этом отношении или просто первой из многих молекул, которые еще предстоит распознать, контролирующих зависящие от активности взаимодействия между нейронами и глией в сером и белом веществе.

Заключительные замечания.

Исследования визуализации человека, выявляющие зависящие от опыта структурные изменения в сером и белом веществе мозга, в последние годы справедливо вызвали большой ажиотаж. Дальнейшей задачей является определение клеточных изменений, которые лежат в основе этих макроструктурных наблюдений. Решение этой задачи требует более тесного взаимодействия между теми, кто изучает группы людей, и теми, кто работает с животными, а также большей интеграции методов. Исследования на животных, в которых можно параллельно проводить визуализацию и гистологические измерения, в частности, помогут установить относительный вклад различных клеточных процессов в эффекты МРТ, помня о том, что с одной переменной на основе МРТ могут быть связаны многочисленные, координированные клеточные реакции.

В будущем более широкое использование мультимодальных подходов к визуализации у людей должно обеспечить более высокую точность для лучшей дифференциации конкретных типов клеточных изменений во время обучения и в связи с поведением. МРТ-метод переноса намагниченности служит хорошим примером потенциальной взаимодополняемости различных методов, поскольку считается, что он более чувствителен к миелинизации. При переносе намагниченности намагниченность макромолекул, таких как содержащиеся в миелине, избирательно изменяется (насыщается), так что ее влияние может быть обнаружено через обмен с наблюдаемыми спинами (шипами) жидкости. Перенос намагниченности уже использовался для изучения естественных вариаций состава белого вещества в здоровых группах (81), и поэтому имеет явный потенциал для использования в качестве более специфического зонда нейронной пластичности, связанной с обучением. Аналогичным образом, показатели миелина могут быть получены из карт мультиэкспоненциального времени релаксации Т282 , а жизненно важные пятна миелиновых оболочек могут быть отображены с помощью позитронно-эмиссионной томографии (83). Эти специфические для миелина показатели могут дополнить показатели, полученные с помощью таких методов МРТ, как DTI или VBM, которые чувствительны к многочисленным особенностям организации и микроструктуры ткани.

Расширение границ получения изображений с помощью сложного оборудования может дать новое представление о микроструктуре тканей на уровне, недостижимом ранее в исследованиях на людях. В сером веществе, например, визуализация со сверхвысоким разрешением и с использованием нескольких модальностей сигнала позволяет проводить измерения в определенных слоях коры (84) или субполях гиппокампа (85). Новые разработки в области моделирования сложной архитектуры тканей могут обеспечить повышенную чувствительность к специфическим клеточным особенностям. Например, в белом веществе диффузионная визуализация может быть адаптирована для создания распределений диаметра аксонов86 или оценки микроструктуры миелина (87). Такие достижения открывают большой потенциал для углубления нашего понимания структурных вариаций мозга, связанных с обучением и поведением. Несмотря на многочисленные препятствия, которые придется преодолеть, нейровизуализация человека и клеточная и молекулярная нейронаука могут многое выиграть от дальнейшего взаимодействия в обоих направлениях.

Благодарности.

RJZ поддерживается Канадскими институтами исследований в области здравоохранения и Советом по естественным наукам и инженерным исследованиям Канады; RDF поддерживается фондами для внутриведомственных исследований Национальных институтов здравоохранения США; HJB поддерживается Wellcome Trust.

Ссылки:

1. Хе Ю, Чен З, Эванс AC. Анатомические сети малого мира в человеческом мозге, выявленные по толщине коры головного мозга с помощью МРТ. Кора головного мозга. 2007; 17: 2407-2419. [Опубликовано: 17204824]

2. Разнахан А. и др. Паттерны скоординированных анатомических изменений в развитии коры головного мозга человека: исследование нейровизуализации по ходу взросления. Нейрон. 2011; 72:873–884. [Опубликовано: 22153381]

3. Бермудес П., Эванс А.С., Лерч Дж.П., Заторре Р.Дж. Нейроанатомические корреляты музыкальности, выявленные толщиной коры головного мозга и морфометрией на основе вокселей. Кора головного мозга. 2009; 19:1583– 1596. [Опубликовано: 19073623]

4. Магуайр Е.А. и др. Структурные изменения в гиппокампе водителей такси, связанные с навигацией. PNAS.2000; 97:4398-4403. [Опубликовано: 10716738]

5. Шнайдер П. и др. Морфология извилины Хешля отражает усиленную активацию слуховой коры у музыкантов. Нейробиология природы. 2002; 5:688–694.

6. Бенгтссон С.Л. и др. Обширная практика игры на фортепиано оказывает местное влияние на развитие белого вещества. Nat Neurosci. 2005; 8: 1148-1150. [Опубликовано: 16116456]

7. Драгански Б. и др. Нейропластичность: изменения в сером веществе, вызванные тренировкой. Природа. 2004;427:311–312. [Опубликовано: 14737157]

8. Дримейер Дж., Бойк Дж., Гасер С, Бухель С, Мэй А. Изменения в сером веществе, вызванные обучением - пересмотрено. PLoS One. 2008; 3:e2669. [Опубликовано: 18648501]

9. Шольц Дж., Кляйн М.К., Беренс Т.Е., Йохансен-Берг Х. Обучение вызывает изменения в архитектуре белого вещества. Nat Neurosci. 2009; 12: 1370-1371. [Опубликовано: 19820707]

10. Тауберт М. и др. Динамические свойства структуры человеческого мозга: связанные с обучением изменения в кортикальных областях и связанных с ними волоконных соединениях. J Neurosci. 2010; 30: 11670-11677. [Опубликовано: 20810887]

11. Такеучи Х. и др. Тренировка рабочей памяти влияет на структурную связность. J Neurosci. 2010;30: 3297-3303. [Опубликовано: 20203189]

12. Томпсон П.М. и др. Генетическое влияние на структуру мозга. Nat Neurosci. 2001; 4: 1253-1258.

[Опубликовано: 11694885]

13. Чианг М.К. и др. Генетика архитектуры волокон мозга и интеллектуальной деятельности. Джей Нейробиолог.

2009; 29:2212–2224. [Опубликовано: 19228974]

14. Голестани Н., Молко Н., Дехен С., ЛеБихан Д., Паллиер С. Структура мозга предсказывает усвоение звуков иностранной речи. Цереб. Кора головного мозга. 2007; 17:575-582. [Опубликовано: 16603709]

15. Вонг ПК и др. Объем левой извилины Хешля и изучение лингвистического тона. Кора головного мозга. 2008; 18: 828-836. [Опубликовано: 17652466]

16. Фостер Н.Э., Заторре Р.Дж. Структура коры головного мозга предсказывает успех в выполнении суждений о музыкальной трансформации. Нейровизуализация. 2010; 53:26–36. [Опубликовано: 20600982]

17. Лауле С и др. Визуализация миелиновой воды при рассеянном склерозе: количественные корреляции с гистопатологией. Мульт-склер. 2006; 12:747-753. [Опубликовано: 17263002]

18. Болье, С. Биологические основы диффузионной анизотропии. В: Йохансен-Берг, Х.; Беренс, Тедж., редакторы. Диффузионная МРТ: от количественного измерения до нейроанатомии in vivo. Эльзевир; Лондон: 2009.

19. Ведин В.Дж., Хагманн П., Ценг В.И., Риз Т.Г., Вайсскофф Р.М. Отображение сложной архитектуры тканей с помощью магнитно-резонансной томографии с диффузионным спектром. Магн Резонанс Мед. 2005; 54: 1377-1386. [Опубликовано: 16247738]

20. Лерч Дж.П. и др. Тренировка в лабиринте у мышей вызывает обнаруживаемые с помощью МРТ изменения формы мозга, характерные для данного типа обучения. Нейровизуализация. 2011; 54:2086–2095. [Опубликовано: 20932918]

21. Барбье Э.Л., Ламаль Л., Декорпс М. Методология визуализации перфузии головного мозга. Увеличение резонансного изображения. 2001; 13:496–520. [Опубликовано: 11276094]

22. Тронель С. и др. Пространственное обучение формирует дендритную ветвь нейронов гиппокампа взрослого человека. ПрокНатл Акад. наук США А. 2010; 107: 7963-7968. [Опубликовано: 20375283]

23. Дэн У, Саксен МД, Галлина ИС, Гейдж Ф.Х. Зубчатые гранулярные клетки гиппокампа, рожденные взрослыми, в процессе созревания модулируют обучение и память в головном мозге. J Neurosci. 2009; 29:13532– 13542. [Опубликовано: 19864566]

24. Сахай А. и др. Увеличения нейрогенеза гиппокампа взрослого человека достаточно для улучшения разделения паттернов. Природа. 2011; 472:466-470. [Опубликовано: 21460835]

25. Аймоун Дж.Б., Уайлс Дж., Гейдж Ф.Х. Вычислительное влияние нейрогенеза взрослого человека на кодирование памяти. Нейрон. 2009; 61:187–202. [Опубликовано: 19186162]

26. Гулд Э., Ривз А.Дж., Грациано М.С., Гросс К.Г. Нейрогенез в неокортексе взрослых приматов.Наука. 1999; 286:548-552. [Опубликовано: 10521353]

27. Иорданова Б., Аренс И Др. Магнитно-резонансная томография репортера на основе ферритина In vivo визуализирует естественную миграцию нейробластов. Нейровизуализация. 2011

28. Ниман Б.Дж. и др. МРТ динамики миграции нервных клеток в мозге мыши In vivo. Нейровизуализация.2010; 50:456-464. [Опубликовано: 20053381]

29. Ракич П. Нейрогенез в неокортексе взрослых приматов: оценка фактических данных. Нат РевНевроски. 2002; 3:65-71. [Опубликовано: 11823806]

30. Донг УК, Гриноу Ут. Пластичность ненейронной ткани головного мозга: роль в процессах развития. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2004; 10:85-90. [Опубликовано: 15362161]

31. Ван Х, Такано Т, Недергаард М. Передача сигналов астроцитарного кальция: механизм и значение для функциональной визуализации мозга. Методы Мол Биол. 2009; 489:93–109. [Опубликовано: 18839089]

32. Трамбле МЕ, Лоури Р.Л., Маевска АК. Взаимодействия микроглии с синапсами модулируются визуальным опытом. Площадь Биол. 2010; 8:e1000527. [Опубликовано: 21072242]

33. Уэйк Х., Мурхаус А.Дж., Джинно С., Кохсака С., Набекура Дж. Спокойная микроглия непосредственно контролирует функциональное состояние синапсов in vivo и определяет судьбу ишемизированных окончаний. J Neurosci. 2009; 29: 3974-3980. [Опубликовано: 19339593]

34. Клейм Я. А. и др. Синаптогенез, зависящий от моторного обучения, локализован в функционально реорганизованной моторной коре головного мозга. Neurobiol Learn Mem. 2002; 77:63-77. [Опубликовано: 11749086]

35. Колб Б., Чиое Дж., Комо У. Контрастные эффекты двигательных и визуальных задач пространственного обучения на дендритную арборизацию и плотность позвоночника у крыс. Neurobiol Learn Mem. 2008; 90: 295-300. [Опубликовано: 18547826]

36. Клейм Я. А. и др. Моторное обучение вызывает гипертрофию астроцитов в коре мозжечка. Вести себя

Brain Res. 2007; 178: 244-249. [Опубликовано: 17257689]

37. Ян Г, Пан Ф, Ган ВБ. Стабильно поддерживаемые дендритные шипы ассоциируются с памятью на всю жизнь. Природа. 2009; 462:920–924. [Опубликовано: 19946265]

38. Драгански Б. и др. Временная и пространственная динамика изменений структуры мозга во время интенсивного обучения. J Neurosci. 2006; 26:6314-6317. [Опубликовано: 16763039]

39. Рью И.Дж. и др. Влияние аэробных упражнений на когнитивные функции и кортикальную сосудистость у обезьян. Нейронаука. 2010; 167:1239–1248. [Опубликовано: 20211699]

40. Перейра А.К. и др. Коррелят in vivo нейрогенеза, вызванного физической нагрузкой, в зубчатой извилине взрослого человека.Proc Natl Academy Sci U S A. 2007; 104: 5638-5643. [Опубликовано: 17374720]

41. Клинцова А.Я., Диксон Е., Йошида Р., Гриноу Вт. Измененная экспрессия BDNF и его высокоаффинного рецептора TrkB в ответ на сложное моторное обучение и умеренные физические нагрузки. Brain Res. 2004; 1028: 92-104. [Опубликовано: 15518646]

42. Пезавас Л. и др. Нейротрофический фактор головного мозга имеет полиморфизм и вариабельность морфологии коры. J Neurosci. 2004; 24: 10099-10102. [Опубликовано: 15537879]

43. Иган М.Ф. и др. Полиморфизм влияет на зависимую от активности секрецию BDNF и человеческую память и функцию гиппокампа. Ячейка. 2003; 112:257-269. [Опубликовано: 12553913]

44. Чееран Б. и др. Распространенный полиморфизм в гене нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) модулирует пластичность коры головного мозга человека и реакцию на RTMS. Джей Физиол. 2008; 586:5717–5725. [Опубликовано: 18845611]

45. Сяо Джей и др. Нейротрофический фактор головного мозга способствует миелинизации центральной нервной системы путем прямого воздействия на олигодендроциты. Нейросигналы. 2010; 18:186–202. [Опубликовано: 21242670]

46. Коэн Джи, Филдс РД. Зависимая от активности нейрон-глиальная сигнализация с помощью АТФ и фактора, ингибирующего лейкемию, способствует развитию глиальных клеток гиппокампа. Нейронная Глия Биол. 2008; 4:43–55. [Опубликовано: 19267953]

47. Датвани А. и др. Классические молекулы MHCI регулируют очищение ретиногенной оболочки и ограничивают пластичность глазного дна. Нейрон. 2009; 64:463–470. [Опубликовано: 19945389]

48. Стивенс Б. и др. Классический каскад комплемента опосредует элиминацию синапсов ЦНС. Ячейка. 2007;131:1164-1178. [Опубликовано: 18083105]

49. Лихт Т. и др. Обратимая модуляция пластичности нейронов с помощью VEGF. Proc Natl Academy Sci U S A.2011; 108: 5081-5086. [Опубликовано: 21385942]

50. Филдс-РОУД. Белое вещество в обучении, когнитивных способностях и психических расстройствах. Тенденции нейробиологии. 2008;31: 361-370. [Опубликовано: 18538868]

51. Конча Л, Ливи Ди Джей, Болье Си, Уитли Б.М., Гросс Д.У. Диффузионно-тензорная визуализация in vivo и гистопатология фимбрии-свода при эпилепсии височной доли. J Neurosci. 2010; 30: 996-1002. [Опубликовано: 20089908]

52. Такахаси М. и др. Магнитно-резонансное микроизображение внутриаксональной диффузии воды в спинном мозге живой эксцизированной миноги. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: 16192-16196. [Опубликовано: 12451179]

53. Филдс-РОУД. Нейронаука. Изменения в белом веществе мозга. Наука. 2010; 330:768–769. [Опубликовано: 21051624]

54. Псачулия К., Джеймен Ф., Янг К.М., Ричардсон У.Д. Динамика клеточного цикла клеток NG2 в постнатальном и стареющем мозге. Нейронная Глия Биол. 2009; 5:57–67. [Опубликовано: 20346197]

55. Питерс А, Вердероса А, Сетарес С. Популяция нейроглии в первичной зрительной коре головного мозга обезьяны-резуса. Glia. 2008; 56:1151-1161. [Опубликовано: 18449941]

56. Рюгг Д.Г., Какебеке Т.Х., Габриэль Дж.П., Беннефельд М. Скорость проведения потенциалов действия нервных и мышечных волокон после космического полета или постельного режима. Клинический нейрофизиол. 2003; 114:86–93. [Опубликовано: 12495768]

57. Кану М.Х., Карно М., Пикке Ф., Гутеброзе Л. Зависимая от активности регуляция поддержания миелина у взрослой крысы. Brain Res. 2009; 1252:45-51. [Опубликовано: 19041295]

58. Маркхэм Дж.А., Хертинг ММ, Люшпак А.Е., Юраска Дж.М., Гриноу ВТ. Миелинизация мозолистого тела у самцов и самок крыс после содержания в сложных условиях во взрослом возрасте. Мозг Рез. 2009

59. Блюменфельд-Кацир Т., Пастернак О., Даган М., Ассаф Ю. Диффузионная МРТ структурной пластичности мозга, вызванная задачей обучения и запоминания. PLoS One. 2011; 6:e20678. [Опубликовано: 21701690]

60. Адамс Б., Ли М., Фансток М., Расин Р.Дж. Длительное потенцирование может вызвать прорастание мшистых волокон. Brain Res. 1997; 775: 193-197. [Опубликовано: 9439843]

61. Рамирес-Амайя В., Эскобар М.Л., Чао В., Бермудес-Раттони Ф. Синаптогенез мшистых волокон, вызванный перетренированностью пространственного водного лабиринта. Гиппокамп. 1999; 9: 631-636. [Опубликовано: 10641755]

62. Тоскано-Сильва М. и др. Прорастание мшистых волокон гиппокампа, вызванное принудительными и добровольными физическими упражнениями. Физиология. 2010; 101: 302-308. [Опубликовано: 20515703]

63. Ясуда М. и др. Многочисленные формы конкуренции, зависящей от активности, улучшают контуры гиппокампа invivo. Нейрон. 2011; 70:1128–1142. [Опубликовано: 21689599]

64. Йохансен-Берг Х. Структурная пластичность: перестройка мозга. Карр Биол. 2007; 17:R141–144. [Опубликовано: 17307051]

65. Данкауз Н. и др. Обширная кортикальная перестройка после травмы головного мозга. J Neurosci. 2005; 25: 10167-10179. [Опубликовано: 16267224]

66. Куклей М., Капетилло-Сарате Е., Дитрих Д. Высвобождение везикулярного глутамата из аксонов в белом веществе.Nat Neurosci. 2007; 10: 311-320. [Опубликовано: 17293860]

67. Зискин Ю.Л., Нисияма А., Рубио М., Фукая М., Берглес Д. Везикулярное высвобождение глутамата из немиелинизированных аксонов в белом веществе. Nat Neurosci. 2007; 10: 321-330. [Опубликовано: 17293857]

68. Филдс Р.Д., Ни Ю. Несинаптическая коммуникация посредством высвобождения АТФ из анионных каналов, активируемых объемом, в аксонах. Sci Signal. 2010; 3:ra73. [Опубликовано: 20923934]

69. Стивенс Б, Филдс РД. Реакция шванновских клеток на потенциалы действия в процессе развития. Наука.

2000; 287:2267–2271. [Опубликовано: 10731149]

70. Стивенс Б., Порта С., Хаак Л.Л., Галло В., Филдс Р.Д. Аденозин: нейроглиальный передатчик, способствующий миелинизации в ЦНС в ответ на потенциалы действия. Нейрон. 2002; 36:855–868. [Опубликовано: 12467589]

71. Ишибаши Т. и др. Астроциты способствуют миелинизации в ответ на электрические импульсы. Нейрон.2006; 49:823-832. [Опубликовано: 16543131]

72. Таведжия С, Фелтри Мл., Врабец Л. Сигналы, способствующие образованию и восстановлению миелина. Нат РевНеврол. 2010; 6:276–287. [Опубликовано: 20404842]

73. Неф КА. Миелинизация и поддержка целостности аксонов глией. Природа. 2010; 468:244–252. [Опубликовано: 21068833]

74. Эмери Б. Регуляция дифференцировки олигодендроцитов и миелинизации. Наука. 2010; 330:779–782. [Опубликовано: 21051629]

75. Бэк С.А., Ло Н.Л., Боренштейн Н.С., Вольпе Дж.Дж., Кинни ХК. Замедленная прогрессия линии олигодендроцитов во время развития белого вещества головного мозга человека: диссоциация между сроками дифференцировки предшественников и миелиногенезом. J Невропатолог Exp Neurol. 2002; 61:197–211. [Опубликовано: 11853021]

76. Ито К, Стивенс Б, Шахнер М, Филдс РД. Регулируется экспрессия молекулы адгезии нервных клеток L1 с помощью специфических паттернов нервных импульсов. Наука. 1995; 270: 1369-1372. [Опубликовано: 7481827]

77. Уэйк Эйч, Ли ПР, Филдс РД. Контроль локального синтеза белка и начальных событий миелинизации с помощью потенциалов действия. Наука. 2011; 333: 1647-1651. [Опубликовано: 21817014]

78. Датта Р., Трапп Б.Д. Патогенез повреждения аксонов и нейронов при рассеянном склерозе. Неврология.2007; 68:S22–31. обсуждение S43-54. [Опубликовано: 17548565]

79. Петринович М.М. и др. Нейронный Nogo-A регулирует фасцикуляцию, разветвление и расширение нейритов в развивающейся нервной системе. Разработка. 2010; 137:2539-2550. [Опубликовано: 20573699]

80. Ли Х. и др. Синаптическая функция рецептора Nogo-66 NgR1: регуляция морфологии дендритных спин и синаптической силы, зависящей от активности. J Neurosci. 2008; 28: 2753-2765. [Опубликовано: 18337405]

81. Кан Икс, Херрон Ти Джей, Вудс ДЛ. Региональные вариации, асимметрия полушарий и гендерные различия в перикортикальном белом веществе. Нейровизуализация. 2011; 56:2011–2023. [Опубликовано: 21397700]

82. Лауле С и др. Магнитно-резонансная томография миелина. Нейротерапевтика. 2007; 4:460–484.

[Опубликовано: 17599712]

83. Станкофф Б. и др. Визуализация миелина центральной нервной системы методом позитронно-эмиссионной томографии при множественном склерозе с использованием [метил-(1)(1)С]-2-(4'-метиламинофенил)- 6-гидроксибензотиазола. Энн Нейро. 2011; 69:673-680. [Опубликовано: 21337603]

84. Дуйн Дж. Х. и др. Высокополевая МРТ кортикальной подструктуры головного мозга на основе фазы сигнала. Proc NatlAcad Sci U S A. 2007; 104: 11796-11801. [Опубликовано: 17586684]

85. Ван Лемпут К. и др. Автоматизированная сегментация подполей гиппокампа с помощью МРТ in vivo со сверхвысоким разрешением. Гиппокамп. 2009; 19:549–557. [Опубликовано: 19405131]

86. Баразани Д., Бассер П.Дж., Ассаф Ю. Измерение распределения диаметра аксонов в мозговом теле крысы in vivo. Мозг. 2009; 132:1210–1220. [Опубликовано: 19403788]

87. Аврам АВ, Гвидон А, Сонг АВ. Визуализация тензора диффузии, взвешенного по миелиновой воде. Нейровизуализация.2010; 53:132-138. [Опубликовано: 20587369]

88. Райт И.К. и др. Основанный на вокселях метод статистического анализа плотности серого и белого вещества, применяемый при шизофрении. Нейровизуализация. 1995; 2:244–252. [Опубликовано: 9343609]

89. Йохансен-Берг, Х.; Беренс, ТЕЖ. Диффузионная МРТ: от количественного измерения до прижизненной нейроанатомии. Эльзевир; Лондон: 2009.

90. Хорсфилд М.А. Визуализация переноса намагниченности при рассеянном склерозе. J Нейровизуализация. 2005;15:58–67С. [Опубликовано: 16385019]

91. Ашбернер Дж. и др. Выявление глобальных анатомических различий: морфометрия, основанная на деформации.Hum Brain Mapp. 1998; 6:348-357. [Опубликовано: 9788071]

92. Ломан Г., фон Крамон Д.И., Штайнмец Х. Сулькальная изменчивость близнецов. Кора головного мозга. 1999; 9: 754-763. [Опубликовано: 10554998]

93. Томас А.Г. и др. Функциональные, но не структурные изменения, связанные с обучением: исследование морфометрии на основе продольных вокселей (VBM). Нейровизуализация. 2009

94. Йохансен-Берг Х. Поведенческая значимость изменений микроструктуры белого вещества. Карр ОпинНейрол. 2010; 23:351–358. [Опубликовано: 20581685]

95. Йохансен-Берг Х., Делла-Маджоре В., Беренс Т., Смит С.М., Паус Т. Целостность белого вещества в мозолистом теле коррелирует с бимануальными навыками координации. Нейровизуализация. 2007; 36 (Дополнение 2): T16–21. [Опубликовано: 17499163]

96. Флоэль А, де Фриз М.Х., Шольц Дж., Брайтенштейн С, Йохансен-Берг Х. Целостность белого вещества в области мозга Брока предсказывает успех в изучении грамматики. Нейровизуализация. 2009; 47:1974–1981. [Опубликовано: 19477281]

97. Магуайр Е.А. и др. Навигационный опыт и человеческий гиппокамп: структурный анализ изображений мозга. Гиппокамп. 2003; 13:250-259. [Опубликовано: 12699332]

98. Бохбот В.Д., Лерх Дж., Торндайкрафт Б., Иария Г., Зижденбос А.П. Различия в сером веществе коррелируют со спонтанными стратегиями в задаче виртуальной навигации человека. J Neurosci. 2007; 27: 10078– 10083. [Опубликовано: 17881514]

99. Бойк Дж., Дримейер Дж., Гасер С, Бухель С, Мэй А. Изменения структуры мозга, вызванные тренировкой, у пожилых людей. J Neurosci. 2008; 28: 7031-7035. [Опубликовано: 18614670]

100. Хайд К.Л. и др. Музыкальное обучение формирует структурное развитие мозга. J Neurosci. 2009; 29: 3019-3025. [Опубликовано: 19279238]

ВСТАВКА 1

Структурная визуализация мозга: доступные методы.

Одной из первых была разработана объемная методика на основе Т1-томограммы МРТ; она подходит для определенных четко очерченных структур (например, извилина Гешля, гиппокамп), но определение анатомических границ часто оказывается сложным, и анализ ограничивается заранее определенной областью. Морфометрия на основе вокселей (VBM) оказалась прорывом (88) , поскольку она позволила провести автоматический, беспристрастный, полуколичественный анализ концентрации серого и белого вещества во всем мозге. Как инструмент исследования, VBM стала стандартной методикой. Однако VBM и любые другие подходы, основанные на определении границ тканей по градиентам интенсивности на T1-томограммах, весьма неспецифичны в отношении основных характеристик тканей, которые они измеряют. Хотя метрики, полученные с помощью VBM, часто описываются как "концентрация", "плотность" или "объем", они не имеют прямого отношения к основной плотности нейронов, например. Любое свойство ткани, влияющее на время релаксации (например, плотность клеток, размер клеток, миелинизация), и, следовательно, влияющее на интенсивность вокселей на Т1-взвешенном изображении, будет влиять на эти показатели.

Карты VBM также могут быть неоднозначными, поскольку они могут отражать вариации неизвестной комбинации размера, формы и положения областей мозга и их границ. Алгоритмы, моделирующие поверхность коры, также могут применяться для измерения площади поверхности и толщины серого вещества. Модели поверхности в большей степени учитывают анатомические границы, чем воксельные измерения; например, кора в пределах двух участков сулькуса будет различаться в большей степени.

Диффузионная томограмма МРТ способствовала анализу специфических анатомических особенностей белого вещества (89). Подгоняя модель тензора диффузии к измерениям диффузии в каждом вокселе, можно оценить параметры, относящиеся к особенностям микроструктуры лежащей в основе ткани. Например, фракционная анизотропия определяет направленную зависимость диффузии воды и зависит от таких характеристик, как целостность аксонов, миелинизация, диаметр и плотность аксонов (18). Другим полезным параметром является основное направление диффузии, которое в пределах пучка когерентных волокон соответствует основному направлению волокон. Следуя этим оценкам направления, можно выполнить диффузионную трактографию и проследить пути нижележащих пучков волокон.

В дополнение к описанным выше подходам такие методы, как релаксометрия (82), перенос намагниченности (90), морфометрия на основе деформации (91) или анализ сулькальной морфологии (92), могут предоставить дополнительную информацию об изменениях в структуре мозга.

Любая методика, сравнивающая локальные показатели визуализации по отдельным людям или во времени, может быть неточной в плане смещения или вариациии, на таких этапах анализа, как выбор области, пространственное сглаживание или регистрация изображений (93), поэтому такие этапы должны быть тщательно продуманы.

Вставка 2

Поведенческая значимость структурных изменений мозга.

Существует несколько причин, по которым важно установить взаимосвязь между эффектами, полученными с помощью МРТ, и поведением. Во-первых, в контексте обучения многие различные процессы могут протекать параллельно (например, изучение слов нового языка может включать различение звуков, моторные артикуляционные навыки и семантическую память). Если изменения наблюдаются в нескольких областях мозга, интерпретация будет более точной, если их можно связать с отдельными поведенческими эффектами. Во-вторых, индивидуальные различия в том, что и как усваивается, не могут быть поняты без измерения поведенческих результатов. Наконец, для того, чтобы такие исследования имели клиническое значение, необходимо установить корреляции между поведением и структурой, если мы хотим понять расстройства, которые диагностируются на основе поведенческих нарушений.

В литературе по МРТ имеются убедительные доказательства того, что структурные особенности могут быть напрямую связаны с поведением (94) (рис. 1). Например, микроструктура белого вещества коррелирует с поведением в соответствующих задаче путях бимануальной координации (95) или обучения грамматике (96). В слуховой области есть доказательства того, что объем серого вещества (5), концентрация и толщина коры (16) в областях правой слуховой коры связаны с поведенческими способностями, в частности, в тестах на определение высоты тона.

Говоря об области памяти мы знаем, что у водителей такси объем заднего гиппокампа увеличен . Тем не менее, результаты выполнения навигационной задачи среди неотобранной группы людей не были предсказуемы на основе объема гиппокампа (97) , что указывает на то, что "эффект таксиста" может быть специфическим следствием длительного обучения и не объясняется как аспект популяционной изменчивости. Другая возможность заключается в том, что на производительность памяти могут влиять различные стратегии навигации, имеющие различные нейронные корреляты (98).

В длительных исследованиях процесса обучения были получены неоднозначные данные о корреляции между результатами обучения и изменениями в мозге. В то время как в одних исследованиях такие эффекты отсутствуют (8,9,99), в других обнаружены взаимосвязи; например, Хайд и др. (100) продемонстрировали морфометрические изменения в моторной и слуховой коре после обучения музыке, которые предсказывали конечные результаты выполнения моторных и слуховых задач, соответственно. Однако иногда такие взаимосвязи обнаруживаются в неинтуитивном направлении (например, большее улучшение результатов связано с меньшим увеличением серого вещества в некоторых областях коры головного мозга (10). В одном исследовании белого вещества, в котором испытуемые различались по количеству пройденных тренировок, было обнаружено, что увеличение фракционной анизотропии было наибольшим у испытуемых, прошедших наибольшее количество тренировок (11); обусловлена ли эта взаимосвязь различиями в улучшении показателей (которые также коррелируют со временем тренировок) или временем, затраченным на тренировки, не было проверено.

Связь между макроструктурными изменениями и поведением предположительно опосредована промежуточными физиологическими свойствами, которые зависят от структурных слоёв и влияют на поведенческие реакции (50,94). Для более глубокого понимания этих отношений в будущем будет важно 1) разработать улучшенные модели анатомических свойств сети на системном уровне, которые могут иметь отношение к поведенческим изменениям, 2) разработать улучшенные когнитивные модели поведения, которые учитывают соответствующие анатомические нейронные слои, и 3) обеспечить применение достаточно специфических и чувствительных поведенческих зондов.

Рисунок 1. Поведенческая значимость структурных вариаций мозга

Индивидуальные различия в выполнении когнитивных задач соотносятся с вариациями в структуре серого и белого вещества областей мозга, имеющих отношение к задаче. Рисунки адаптированы из предыдущих публикаций (с разрешения) следующим образом: (А) Выполнение задания на бимануальную координацию коррелирует с фракционной анизотропией в теле мозолистого тела, области белого вещества, которая содержит транскаллозальные волокна, напоминающие дополнительные и поясные моторные области (95). (B) Производительность при усвоении глубинной структуры искусственной грамматики коррелирует с фракционной анизотропией в путях от области Брока, особенно в левом полушарии (96). (C) Концентрация серого вещества (вверху) и толщина коры (внизу) в областях правой слуховой коры идёт параллельно поведенческим способностям, особенно в тестах на определение высоты тона (16).

Рисунок 2. Длительные исследования структурных изменений в сером и белом веществе при обучении.

В ряде исследований обучение жонглированию использовалось в качестве парадигмы для проверки структурной пластичности мозга у здоровых взрослых. Рисунки адаптированы из предыдущих публикаций (с разрешения) следующим образом: (А) 3 месяца обучения приводят к увеличению плотности серого вещества на двух сторонах в зрительной зоне движения (57). (B) Последовательное сканирование в течение всего периода обучения показывает, что этот эффект проявляется уже через неделю после начала обучения (8). (C) При одинаковом объеме обучения пожилые люди в среднем учатся хуже, чем молодые, но те, кто способен научиться жонглировать за период обучения, демонстрируют сходные структурные изменения мозга (99). (D) Не только серое вещество (красные скопления на мозге, белые полосы), но и белое вещество (синие скопления на мозге, серые полосы) демонстрируют изменения, связанные с обучением. Плотность серого вещества и фракционная анизотропия белого вещества увеличиваются примерно на 5% в течение 6 недель тренировок (9).

Рисунок 3. Возможные клеточные и молекулярные механизмы.

(А) Клеточные явления, лежащие в основе изменений, выявленных с помощью МРТ во время обучения, включают прорастание аксонов (а), ветвление дендритов и синаптогенез (б), нейрогенез (в), изменения в количестве и морфологии глиальных клеток (г) и ангиогенез (д) в регионах серого вещества. (B) Изменения в белом веществе включают ветвление аксонов, плотность упаковки, диаметр аксонов, пересечение волокон и количество аксонов (a), миелинизацию немиелинизированных аксонов (b), толщину и морфологию миелина (c), изменения в морфологии или количестве астроцитов (d) и ангиогенез (e).

Познавательные статьи:



Коммуникативные барьеры и пути их преодоления

Рынок недвижимости. Сущность недвижимости

Решение задач с использованием генеалогического метода

История происхождения и развития детской игры