Клиренс антигена в организме;. Реактивность макроорганизма.

↑

▷ Содержание

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 2

2. Клиренс антигена в организме;

3. Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Известно, что наибо­лее выраженными иммуногенными свойствами обладают белки и полисахариды, а нуклеино­вые кислоты и липиды, напротив, слабоиммуногенны. В то же время их сополимеры: ЛПС, гликолротеады, липопротеиды, — способны в достаточной мере активировать иммунную сис­тему и поэтому занимают промежуточное поло­жение по степени иммуногенности.

Определенное влияние на степень имму­ногенности оказывает химический состав мо­лекулы антигена. В частности, для иммуно­генности белков важно разнообразие их ами­нокислотного состава. Отмечено также, что сополимеры, состоящие из нескольких амино­кислот, иммуногеннее, чем из одной амино­кислоты. «Монотонные» полипептиды, построенные из одной аминокислоты, практически не активируют иммунную систему. Наличие в структуре молекулы белка ароматических ами­нокислот, таких как тирозин, триптофан, су­щественно повышает иммуногенность.

Важна также оптическая изомерия аминокслот, составляющих молекулу белка. Пептиды построенные из L-аминокислот, легко под­даются ферментативной деградации и высокоиммуногенны. Полипептидная цепочка построенная из правовращающих изомеров аминокислот, напротив, медленно расщеп ляется ферментами макроорганизма и может проявлять лишь ограниченную иммуногенность при введении в очень малых дозах, так как высокие дозы таких соединений быстро приводят к развитию иммунологической толерантности.

Несмотря на кажущуюся равноценность ан­тигенных детерминант по иммуногенности, их спектре существует определенная иерархия Она проявляется тем, что эпитопы различаются по способности индуцировать иммунный ответ. Поэтому при иммунизации некоторым антигеном в полученном спектре антител буду преобладать иммуноглобулины, специфичные к отдельным антигенным детерминантам. Это явление получило название иммунодоминантности. По современным представлениям, иммунодоминантность обусловлена различиями в сродстве эпитопов к антигенпрезентирующим комплексам гистосовместимости.

Большое значение имеет размер и молекулярная  масса антигена. Несмотря на то, что белки хорошо стимулируют иммунную систему, небольшие по­липептидные молекулы с молекулярной массой менее 5 кДа, как правило, низкоиммуногенны. Минимальный расчетный размер олигопептида, способный индуцировать иммунный ответ, 6-12 аминокислотных остатков с молекулярной мас­сой около 450 Да. С увеличением размера пептида возрастает его иммуногенность. Теоретически су­ществует определенная зависимость между этими параметрами, однако на практике она не всегда выполняется из-за влияния посторонних факто­ров. Так, например, при равной молекулярной массе (около 70 кДа) альбумин является более сильным антигеном, чем  гемоглобин.

Для полисахаридов сохраняются примерно те же зависимости, что и для пептидных антигенов. Например, практически не проявляет никакой иммуногенности декстран, который используют в клинике для трансфузионной терапии — его молекулярная масса составля­ет около 75 кДа. В то же время полисахарид с молекулярной массой 600 кДа достаточ­но хорошо индуцирует в организме человека иммунную реакцию. Примечательно, что на нуклеиновые кислоты описанные закономер­ности практически не распространяются.

На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура анти­гена. Чрезвычайно важным оказалось наличие в структуре антигена а-спирали, разветвлен­ных боковых цепей, а также высокой плотнос­ти идентичных по строению эпитопов.

Опытным путем было доказано, что вы­сокодисперсные коллоидные растворы ан­тигена плохо индуцируют иммунный ответ. Гораздо большей иммуногенностью обладают агрегаты молекул и корпускулярные антиге­ны — цельные клетки (эритроциты, бактерии и т. д.). Это связано с тем, что корпускулярные и высокоагрегированные антигены лучше фа­гоцитируются, чем отдельные молекулы.

Важность пространственной структуры ан­тигена подчеркивает и тот факт, что фибрил­лярный белок коллаген, имеющий большую молекулярную массу (около 330 кДа), обладает значительно меньшей иммуногенностью по сравнению с таким глобулярным белком, как альбумин, который почти в 5 раз его легче.

Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. При денату­рации коллагена до желатина вместе с конфор-мационной «жесткостью» структуры молекулы практически полностью исчезает и ее иммуногенность. Поэтому растворы желатина широко используются для парентерального введения.

Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена. Например, такие высокомолекулярные бел­ки, как кератин, меланин, натуральный шелк, как и другие высокополимерные соединения, не могут быть получены в виде коллоидно­го раствора в нормальном состоянии, и они не являются иммуногенами. Благодаря этому свойству конский волос, шелк, кетгут и дру­гие применяются в клинической практике для восстановления целостности органов и

тканей. Поэтому воспалительную реакцию в месте шва или репозиции не следует рас­сматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным материалом.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ния. Так, хорошо известна зависимость имму­ногенности антигена от способа его введения. Это свойство обусловлено анатомо-топографическими особенностями строения и развития иммун­ной системы в местах аппликации антигена, а также биологической природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при вакци­нации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена, вакцину против полиомиели­та вводят перорально, против сибирской язвы — накожно, БЦЖ — внутрикожно, АКДС — под­кожно, против столбняка — внутримышечно.

На иммунный ответ влияет количество пос­тупающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако пе­редозировка антигена вызывает обратную ре­акцию — иммунологическую толерантность. Между количеством антигена и силой иммун­ного ответа в определенном отрезке (интерва­ле) доз существует логарифмическая зависи­мость, выражаемая уравнением антигенности (А. А. Воробьев, А. В. Маркович):

— коэффициенты, характеризую­щие соответственно природу антигена и иммунореактивность макроорганизма;  — сила иммунного ответа; D — количество антигена.

Третья группа объединяет факторы, опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорганизма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы. Хорошо известно, что результат иммунизации в определенной мере связан с генотипом особи. Существуют чувствительные и нечувствительные к определенным антигенам роды и виды живот­ных, которых используют в лабораторной работе. Например, кролики и крысы практически не ре­агируют на некоторые бактериальные антигены, которые могут вызывать у морской свинки или мыши чрезвычайно бурный иммунный ответ.

Даже внутри вида можно выделить группы близкородственных особей (например, ин бредные линии животных), которые по-раз­ному будут отвечать на вводимый антиген. Входе гибридологического исследования ус­тановлено, что сила иммунного ответа на простой антиген у мышей детерминируется одним геном и имеет доминантный модус на­следования. Иммунное реагирование на слож­ные по строению антигены имеет мультигенный контроль. Причем у мышей и морских свинок четко прослеживается ассоциация силы иммунного ответа с генами главного комплекса гистосовместимости. В популяции людей также известны значительные (в десят­ки и сотни раз) межиндивидуальные различия в чувствительности к вакцинам — выделяют иммунологически реактивных и иммунологи-чески инертных индивидуумов.

Однако, как показали исследования, наряду с генетической предрасположенностью нема­ловажное значение имеет также функциональ­ное состояние макроорганизма — его психо­эмоциональный и гормональный фон, интен­сивность обменных процессов и пр. От этого зависит различный уровень чувствительности к одному и тому же антигену, как у одного ин­дивидуума вразные возрастные периоды, так и популяционная гетерогенность в целом.

Таким образом, иммуногенность является важным свойс­твом антигена, которое необходимо учиты­вать не только в научных исследованиях. С иммуногенностью, а точнее с индивиду­альной реактивностью макроорганизма на введение антигена, связаны популяционные проблемы вакцинации. Ввиду сложности подбора индивидуальной дозы вакцинного препарата, применяют те дозы, способы и формы его введения, которые обеспечивают наибольший процент положительных реак­ций в популяции в целом. Считается, что для предотвращения или прекращения развития эпидемического процесса необходимо, что­бы иммунитетом в коллективе располагало 95 % привитых.

Иммуногенностью антигена можно уп­равлять, модифицируя перечисленные вы­ше факторы. Существуют группы веществ:

адъювантов и иммуномодуляторов;

 — кото­рые способны неспецифически усиливать это свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в имму­нотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе.

3. Специфичность

Специфичностью называют способность ан­тигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу. Это свойство обуслов­лено особенностями формирования иммунно­го ответа — необходима комплементарность рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток к конкретной антигенной детерминанте. Поэтому специфичность антигена во многом определяется свойствами составляющих его эпитопов. Однако при этом следует учитывать условность границ эпитопов, их структурное разнообразие и гетерогенность клонов антигенреактивных лимфоцитовой специфичности. В результате этого организм на антигенное раз­дражение всегда отвечает поликлональными им­мунным ответом.Подсчитано, что на отдельные антигенные детерминанты одновременно ре­агирует до ста различных клонов эффекторных лимфоцитов. Это обусловливает широкий спектр варьирования аффинности специфичес­ких иммуноглобулинов, и такие иммуноглобу­лины называют поликлональными.

Классификация антигенов

Основываясь на отдельных характерных свойствах, все многообразие антигенов может быть подразделено на несколько классифика­ционных групп:

• по происхождению,

• по природе,

• по молекулярной структуре,

• по степени иммуногенности,

• по степени чужеродности,

• по направленности активации и обеспе­ченности иммунного реагирования.

По происхождению различают

1. -  экзоген­ные (возникшие вне организма)

2. - эндоген­ные (возникшие внутри организма) антигены.

а) ауто-

б)  неоантигены.

Аутогенные антигены (аутоантигены), или антигены собственного организма, — это структурно неизмененные молекулы, синтези­руемые в организме в физиологических усло­виях. В норме аутоантигены не вызывают ре­акцию иммунной системы вследствие сформи­ровавшейся иммунологической толерантности (невосприимчивости) либо их недоступности для контакта с факторами иммунитета — это так называемые забарьерные антигены. При срыве толерантности или нарушении целост­ности биологических барьеров (наиболее час­тая причина — травма) компоненты иммунной системы начинают специфически реагировать на аутоантигены выработкой специфических факторов иммунитета (аутоантитела, клон аутореактивных лимфоцитов).

От аутоантигенов следует отличать неоан­тигены, которые возникают в организме в результате мутаций. После модификации мо­лекулы приобретают черты чужеродности.

По природе:

1. биополимеры белковой(протеиды)

2.  небелковойприроды (полиса­хариды, липиды, липополисахариды, нуклеи­новые кислоты и пр.).

По молекулярной структуре:

1. глобуляр­ные (молекула имеет шаровидную форму)

2.  фибриллярные (форма нити).

По степени иммуногенности:

1. полно­ценные

2.  неполноценные.

Полноценные ан­тигены обладают выраженной антигенностью и иммуногенностью — иммунная система чувствительного организма реагирует на их введение выработкой факторов иммунитета. Такие вещества, как правило, имеют доста­точно большую молекулярную массу (более 10 кДа), большой размер молекулы (частицы) в виде глобулы и хорошо взаимодействуют с факторами иммунитета.

Неполноценные антигены, или гаптены (термин предложен К. Ландштейнером), напротив, не способны при введении в нормальных условиях индуцировать в организме иммунный ответ, так как обладают крайне низкой иммуногенностью. Однако свойство антигенности они не утратили, что позволяет им специфически взаимодейс­твовать с уже готовыми факторами иммунитета (антителами, лимфоцитами). Чаще всего гаптенами являются низкомолекулярные соединения (молекулярная масса меньше 10 кДа).

При определенных условиях удается за­ставить иммунную систему макроорганизма специфически реагировать на гаптен как на полноценный антиген и вырабатывать фак­торы иммунитета. Для этого необходимо ис­кусственно укрупнить молекулу гаптена — соединить ее прочной связью с достаточно большой белковой молекулой. Молекула бел­ка-носителя получила название шлеппер (от нем. schlepper — буксир). Синтезированный таким образом конъюгат будет обладать всеми свойствами полноценного антигена и вызы­вать при введении в организм выработку ан­тител или клона лимфоцитов, специфичных к гаптенной части комплекса. При этом спе­цифичность в составе молекулы конъюгата определяется гаптенной частью, а иммуногенность — белком-носителем.

Используя для иммунизации конъюгаты, получают антитела к гормонам, лекарствен­ным препаратам и другим низкоиммуногенным соединениям. Созданные на осно­ве антител к низкомолекулярным веществам диагностикумы, диагностические наборы и иммуносорбенты позволили значительно рас­ширить возможности и повысить эффектив­ность лабораторной диагностики и фармако­терапии, а также синтеза и выделения особо чистых биоорганических соединений.

По степени чужеродности:

1. ксено-,

2. ал­ло-

3. изоантигены.

Ксеногенные антигены (или гетерологичные) — общие для организмов, стоящих на разных ступенях эволюционного развития, например, относящиеся к разным родам и видам. Впервые феномен общности ряда антигенов у животных различных видов был отмечен Д. Форсманом (1911). Ученый иммунизировал кролика суспензией органов морской свинки. Оказалось, что полученная в ходе эксперимента иммунная сыворотка бы­ла способна взаимодействовать не только с антигенами морской свинки, но также агглю­тинировать эритроциты барана. Позже было установлено, что морская свинка и баран име­ют ряд структурно сходных антигенных детер­минант, дающих перекрестное реагирование. В дальнейшем перечень подобных ксеногенных антигенов был расширен десятками и сотнями пар и даже триплетов, которые формировали между собой как теплокровные, так и холод­нокровные животные, растения и микробы. Все эти антигены получили обобщенное название антигены Форсмана. В настоящее время антигены Форсмана рассматривают в истори­ческом аспекте, а исследование гетероантигенов широко применяется в судебно-меди­цинской экспертизе, палеонтологии и других областях медицины и естествознания.

Аллогенные антигены (или групповые) — об­щие для генетически неродственных орга­низмов, но относящихся к одному виду. На основании аллоантигенов общую популяцию организмов можно подразделить на отдельные группы. Примером таких антигенов у людей являются антигены групп крови (системы АВО и др.) и многие другие. Аллогенные ткани при трансплантации иммунологически несов­местимы — они отторгаются или лизируются реципиентом. Микробы на основании груп­повых антигенов могут быть подразделены на серогруппы. Это имеет большое значение для микробиологической диагностики (например, классификация сальмонелл Кауфмана—Уайта) и эпидемиологического прогнозирования.

Изогенные антигены (или индивидуаль­ные) — общие только для генетически иден­тичных организмов, например для однояйцо­вых близнецов, инбредных линий животных. Изотрансплантаты обладают практически полной иммунологической совместимостью и не отторгаются реципиентом при пересадке. Примером таких антигенов в популяции лю­дей являются антигены гистосовместимости, а у бактерий — типовые антигены, не дающие дальнейшего расщепления.

В пределах отдельного организма в опреде­ленных анатомо-морфологических образовани­ях (например, органах или тканях) обнаружива­ются специфичные для них антигены, которые в других органах и тканях больше не встреча­ются. Это, например, раковоэмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, трансферрин). Такие антигены получили обобщенное назва­ние органо- и тканеспецифических.

Отдельным критерием классификации является направленность активации и обеспеченность иммунного реагирова­ния в ответ на внедрение антигена. В зависи­мости от физико-химических свойств вещест­ва, условий его внедрения, характера реакции и реактивности макроорганизма различают:

1. иммуногены,

2. толерогены и

3. аллергены.

Иммуногены при попадании в организм спо­собны индуцировать продуктивную реакцию иммунной системы, которая заканчивается выработкой факторов иммунитета (антите­ла, антигенореактивные клоны лимфоци­тов). В клинической практике иммуногены используют для иммунодиагностики, имму­нотерапии и иммунопрофилактики многих патологических состояний.

Толероген является полной противополож­ностью иммуногену. При взаимодействии с системой приобретенного иммунитета он вы­зывает включение альтернативных механиз­мов, приводящих к формированию иммуноло­гической толерантности или неотвечаемости на эпитопы данного толерогена. Толерогену, как правило, присуща мономер­ность, низкая молекулярная масса, высокая эпитопная плотность и высокая дисперсность (безагрегатность) коллоидных растворов. Толерогены используют для профилактики и лечения иммунологических конфликтов и ал­лергии путем наведения искусственной неот­вечаемости на отдельные антигены.

Аллерген также воздействует на систему приобретенного иммунитета. Однако, в отли­чие от иммуногена, производимый им эффект формирует патологическую реакцию организ­ма в виде гиперчувствительности немедлен­ного или замедленного типа. По своим свойствам аллерген не отличается от иммуногена. В клинической практике ал­лергены применяют для диагностики инфек­ционных и аллергических заболеваний.

Среди иммуногенов выделяют две груп­пы антигенов, различающихся по необходи­мости вовлечения Т-лимфоцитов в индук­цию иммунного ответа. Это — Т-зависимые и Т-независимые антигены.

Иммунная реакция в ответ на введение Т-зависимого антиге­на реализуется при обязательном участии Т-лимфоцитов (Т-хелперов). К Т-зависимым относится большая часть известных ан­тигенов.

В то же время для развития иммун­ного ответа на Т-независимые антигены не требуется привлечение Т-хелперов. Эти ан­тигены способны непосредственно стимули­ровать В-лимфоциты к антителопродукции, дифференцировке и пролиферации, а также вызывать иммунный ответ у бестимусных животных. Т-независимые антигены имеют относительно простое строение. Это круп­ные молекулы с молекулярной массой более 10³ кДа, они поливалентны и имеют моно­тонно повторяющиеся последовательности с многочисленными однотипными эпитопами. Т-независимые антигены обладают митогенным действием и способны индуцировать поликлональную реакцию. В качестве при­мера можно привести полимерную форму флагеллина (сократительный белок жгути­ков бактерий), ЛПС, туберкулин, сополиме­ры D-аминокислот и др.

От Т-независимых антигенов следует отличать суперантигены.

 Суперантигены – это группа веществ, в основном, микробного происхождения, которые могут неспецифически вызывать поликлональную реак­цию, за счет взаимодействия с МНС II класса АПК и Т клеточным рецептором Т-лимфоцитов вне антигенсвязывающей щели, т.е. вне активных центрах. Суперантигены присоединяются как бы с боку молекул МНС и Т-л. В организме в обход естественного процессинга антигена цельная молекула суперантигена способна вмешиваться в кооперацию антигенпрезентирующей клетки и Т-хелпера и нарушать распознавание «свой-чужой». В процесс не­специфической активации одновременно вовле­кается огромное количество Т-хелперов (до 20 % от общей массы и более), возникает гиперпро­дукция цитокинов, за которой следует поликлональная активация лимфоцитов, их массовая ги­бель вследствие апоптоза и развитие вторичного функционального иммунодефицита.

На сегодняшний день свойства суперанти­гена обнаружены у:

1. стафилококкового энтеротоксина,

2. белков вирусов Эпштейна—Барр,

3. бешенства,

4. ВИЧ и некоторых других микро­бных субстанций.

Познавательные статьи:



Организация работы процедурного кабинета

Статус республик в составе РФ

Понятие финансов, их функции и особенности

Сущность демографической политии