Белок, подобный ЛНП-рецептору

↑

▷ Содержание

⇐ ПредыдущаяСтр 3 из 5Следующая ⇒

Ремнанты ХМ удаляются рецепторами печени, поскольку рецепторы распознают апо Е, но не апо В-48. При отсутствии апо Е, при дефиците апо Е или в присутствии его особых изоформ, как при типе III гиперлипопротеинемии, происходит накопление ремнантов в плазме крови. Кандидатом на роль рецептора ремнантов ХМ является недавно откры­тый белок, подобный ЛНП-рецептору. Его очень крупная молекула имеет способность связывать как апо Е-обогащённые ремнантные частицы, так и а2-макроглобулин.

       Другие рецепторы к липопротеинам

ЛВП-рецептор был идентифицирован в культуре фибробластов и гладкомышечных клеток. Его экспрессия

стимулируется нагрузкой ХС. ЛВП-3 связывается более эффективно, чем ЛВП-2, и этот процесс сопровождается акцепцией свободного ХС из клеток. Печёночный ЛВП-рецептор, который распознает апо A-I, был также опре­делён, его активность возрастает при нагрузке ХС. Не выяснен ряд вопросов, касающихся природы и механиз­мов действия этих двух рецепторов, также как их роль в обратном транспорте ХС.

Описаны два других липопротеиновых рецептора, хотя не ясно, в какой степени они участвуют в обмене липопротеинов in vivo. Ацетил ЛНП или скавенджер рецептор (рецептор «уборщик мусора») обнаружен в макрофагах и эндотелиальных клетках печени, он свя­зывает и обеспечивает деградацию химически моди­фицированных ЛНП, включая ацетилированные и окисленные ЛНП; весьма вероятно, что он играет важ­ную роль в атерогенезе.

 Белки, переносящие липиды

Передвижение эфиров ХС, ТГ и ФЛ между липоп-ротеинами различных классов в плазме крови хорошо изучено, чего нельзя сказать о быстром обмене свобод­ным ХС, который постоянно происходит. Перенос эфиров ХС от ЛВП к ЛОНП и ТГ в противоположном направлении опосредуется белком, переносящим эфиры ХС (БПЭХС). Посредством этого процесса обеспечивается выход эфиров ХС, накапливающихся в ЛВП в результате ЛХАТ реакции; в результате подде­рживается постоянное передвижение ХС из клеток в плазму крови. Отсутствие или дефицит этого фактора приводит к накоплению эфиров ХС в ЛВП.

Другой белок, переносящий липиды, опосредует перенос ФЛ между липопротеинами, включая перенос лецитина к ЛВП, освобождающегося из хиломикронов и ЛОНП при их липолизе (гидролизе). Этот белок можно обозначают белком, переносящим фосфолипи-ды (БПФЛ).

 Патогенез атеросклероза

Этиология и патогенез

Атеросклероз - заболевание, поражающее артерии эластического типа, такие как аорта, подвздошные сосу­ды, а также крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей). Атеросклероз проявляется уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек. Это динамичный процесс, для которого характер­но как прогрессирование, так и обратное развитие изме­нений в стенке артерии. Однако со временем атеросклероз прогрессирует, приводя, в конечном итоге, к клиническим проявлениям заболевания. Основным осложнением ате­росклероза коронарных артерий является ИБС, которая клинически проявляется стенокардией, ИМ и кардиоск­лерозом, ведущим к прогрессирующей сердечной недо­статочности. Поражение магистральных артерий головно­го мозга проявляется симптомами его хронической ише-

 Метаболические взаимоотношения между липопротеинами

Метаболизм липопротеинов является динамичес­ким процессом, включающим передвижение как липидов, так и апопротеинов между индивидуальны­ми классами липопротеинов, а также реакции, ката­лизируемые ферментами; в результате это приводит к опосредуемой рецепторами доставке ХС в клетки и обеспечению его оттока из клеток. ХМ транспортиру­ют липиды, абсорбированные энтероцитами из про­света кишечника, сначала с лимфой в плазму крови; затем в кровотоке в капиллярах происходит деграда­ция частиц ХМ до ремнантов под действием внепечё-ночной ЛПЛ, которая активируется апопротеином C-TI. Ремнанты ХМ взаимодействуют с печёночными рецепторами, которые распознают на их поверхности апо Е. ЛОНП транспортируют в плазме крови эндо­генно синтезированными в печени ТГ, в кровотоке, они подобно ХМ, подвергаются частичной деграда­ции до ЛПП. ЛПП затем или захватываются ЛНП-рецепторами, распознающими как апо Е, так и апо В-100, которые содержатся в этих липопротеинах, или подвергаются дальнейшей деградации до ЛНП, которые содержат апо В-100, но не содержат апо Е. ЛНП подвергаются катаболизму через два основных пути, основнойиз них опосредуется ЛНП-рецептором. ЛВП имеют иное происхождение, их липиды проис­ходят из свободного ХС и ФЛ, отщепляющихся от поверхностного слоя частиц ХМ и ЛОНП во время липолиза, а также из свободного ХС, акцептируемого из периферических клеток. Главный апопротеин ЛВП — апо A-I синтезируется как в печени, так и в тонком кишечнике. Насцентные ЛВП вначале представлены в плазме крови как подфракция ЛВП-3, но в конце концов превращаются в крупные частицы подфрак-ции ЛВП-2 под действием фермента ЛХАТ, активато­ром которого является апо A-I.

мии с последующим развитием атеросклеротической энцефалопатии и инсульта. Атеросклероз артерий нижних конечностей сопровождается клинической картиной перемежающей хромоты. При отсутствии соответствую­щего лечения заболевание прогрессирует и может закон­читься развитием гангрены нижних конечностей.

В атерогенез вовлекается комплекс сложных взаимо­действий между сосудистой стенкой, форменными эле­ментами крови и растворенными в ней биологически активными веществами и локальным нарушением крово­тока (триада Вирхова). История научных исследований, направленных на выяснение сущности процессов, лежа­щих в основе развития атеросклероза, началась более 150 лет назад. К настоящему времени сложилось четкое пред­ставление об атеросклерозе как мультифакториальном заболевании, в основе которого лежат сложные наруше­ния в биохимических, иммунологических и молекулярно-

генетических процессах. Сегодня доминируют две гипоте-   компенсаторные возможности медиального слоя артерии,

зы развития и становления атеросклероза: гипотеза «ответ   и не приведет к прогрессирующему сужению ее просвета.

на повреждение» и липидно-инфильтрационная гипотеза.     Именно на этом этапе бляшки приобретают характер

Многочисленные исследования в области липидологии и     нестабильных и играют основную роль в развитии ослож-

других областях показали, что обе гипотезы в принципе не   нений атеросклероза,
противоречат и во многом дополняют одна другую.           Л ипидная теория атеросклероза была выдвинута русским

Гипотеза «Ответ на повреждение», сформулированная   ученым, патоморфологом Н.Н. Аничковым, который еще в
американским исследователем Россом (Ross), ставит во      1913 году в экспериментах на кроликах показал, что добав-
главу угла нарушение целостности эндотелия в качестве      лениеХС к обычному корму этих животных вызывает изме-
инициирующего фактора атеросклеротического процесса,    нения в аорте, сходные с теми, которые наблюдаются у
Факторы, вызывающие повреждение эндотелия, весьма      человека при атеросклерозе. В дальнейшем это научное
многообразны, но наиболее распространены окись угле-      направление получило развитие в работах ученых США,
рода, поступающая в кровь при активном и «пассивном»     Англии, Германии, Японии и ряда других стран. В отличие
курении, повышение артериального давления вследствие     от теории «Ответ на повреждение», сторонники этой гипо-
либо заболевания, либо эмоциональных или значитель-       тезы, считают, что пусковым моментом в развитии атеро-
ньгх физических напряжений, дислипидемия, в особен-       склероза является инфильтрация интимы и субэндотелия
ности ГХС, обусловленная либо семейной предрасполо-      липидамиилипопротеинами. По мере накопления липидов
женностью, либо вредными привычками, в первую оче-      в сердцевине бляшки, происходит увеличение ее размеров, в
редь, диетическими погрешностями. В качестве повреж-      результате чего фиброзная покрышка бляшки под действи-
дающих агентов могут также выступать бактерии и раз-      ем специфических энзимов (эластаз, металлопротеиназ)
личные вирусы (наиболее часто хламидии пневмонии,         истончается и при определенных условиях (повышение
цитомегаловирус), модифицированные (окисленные,          артериального давления, значительная физическая нагруз-
десиалированные) липопротеины и целый ряд других, как    ка) разрывается. Разрыв сопровождается активацией каска-
эндогенных, так и экзогенных факторов. Каков бы ни был   да коагуляции крови, агрегации тромбоцитов с образовани-
агент, вызвавший повреждение эндотелия, на его месте       ем тромба, блокирующего просвет сосуда. Клинически этот
происходит адгезия моноцитов и тромбоцитов, сопровож-   процесс проявляется, в зависимости от локализации, неста-
дающаяся миграцией моноцитов в интиму.                       бильной стенокардией, ИМ, инсультом.

Прогрессирующее утолщение интимы ведет к разви-           Как видно из изложенного, последние стадии ате-

тию гипоксии внутри бляшки и в близлежащих участках     росклероза в обеих гипотезах описываются практичес-

сосуда. Гипоксия является возможной причиной развития   ки одинаково и не имеют противоречий,
некротических изменений в ядре бляшки и усиленной         Успехи последних лет в терапии и профилактике ате-

васкуляризации бляшки из системы ваза-вазорум адвен-     росклероза и его осложнений с помощью препаратов

тиции. Эти сосуды в сердцевине бляшки являются источ-    ингибиторов синтеза холестерина — статинов, во многом

ником микрогеморрагий (апоплексии) в ней, что в свою      подтверждают правоту липидной теории. В то же время,

очередь ведет к усилению ее тромбогенной активности. В    еще раз необходимо подчеркнуть, что обе теории не явля-

результате ослабления мышечно-эластического слоя сосу-   ются взаимоисключающими, скорее наоборот, объясняя

да в коронарных артериях происходит их ремоделирова-     основные механизмы, лежащие в основе формирования

ние с дилатацией, причем внутренний диаметр просвета       атеросклероза и его осложнений, они открывают новые

сосуда какое-то время поддерживается «нормальным», до   возможности в поисках более совершенной терапии этого

тех пор, пока прогрессирующий рост бляшки не превысит   недуга и его последствий.

 Лабораторная диагностика дислипидемий

 Анализ ЛИПИДОВ, нормальные значения,                     цифра получена в результате проведенного в 1973-1976 гг.

критерии оценки образца                                             популяционного исследования в рамках международной

Согласно данным Совета Экспертов и Методических    программы липидных клиник. Однако, с позиций про-

рекомендаций Всероссийского научного общества кар-       филактики атеросклероза и его осложнений, желатель-

диологов, которые опубликованы в 2004 году, верхняя      но, чтобы уровень ОХС в сыворотке крови не превышал

граница нормального уровня ХС в сыворотке крови в        5,0 ммоль/л; ТГ — 1,7 ммоль/л, ХС-ЛНП — 3,0 ммоль/л,

российской популяции составляет 6,2 ммоль/л. Эта            аХС-ЛВП был в пределах 1,0-1,89 ммоль/л (Таблица 3).

Таблица 3

Фенотипирование гиперлипопротеинемий                                                                       ГЛП типа Па

Основу фенотипированияГЛП исторически состав-      Па тип ГЛП характеризуется повышением концен-

ляет метод ЭФ на бумаге, позже бумагу заменили гелем трации ХС-ЛНП и ОХС, уровень ТГ находится в преде-

ацетат целлюлозы и агарозы. При ЭФ липопротеинов   лах нормы. Этот фенотип довольно распространен в

все фракции, которые используют при фенотипирова- популяции и тесно связан с развитием коронарного ате-

нии ГЛП, образованы одной молекулой белка - апо В,  росклероза. Семейная ГХС, полигенная ГХС, гипоти-

двумя ее изоформами апо В-48 и апо В-100.    реоз - вот те нозологические формы, при которых чаще

Большинство клинико-диагностических лабораторий    всего развивается ГЛП Иа типа. Патофизиология На

в результате ЭФ липопротеинов выдают сведения о типа заключается в накоплении в крови постремнантных

типе ГЛП, именно эти типы ГЛП (фенотипы) являют-  ЛНП с развитием выраженной ГХС, уровни ТГ, ЛОНП

ся той основой, которая необходима клиницисту для сохраняются в пределах нормальных значений, уровень

формирования эффективной терапии (Таблица 4).                        ХС-ЛВП может быть существенно снижен.

Таблица 4

Познавательные статьи:



Психологические особенности спортивного соревнования

Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации

Занятость населения и рынок труда

Социальный статус семьи и её типология