Нежелательные лекарственные реакции

↑

▷ Содержание

⇐ ПредыдущаяСтр 27 из 132Следующая ⇒

 Большинство нежелательных эффектов бета₂адреностимуляторов определяется взаимодействием с бета₂адренорецепторами миокарда (на долю этих рецепторов приходится до 30%, а у больных с ХСН - до 50% от общего числа бетаадренорецепторов) и кровеносных сосудов. Воздействие препаратов этой группы на сердечнососудистую систему заключается в их положительном хроно- и инотропном воздействии на миокард, периферической вазодилатации (вплоть до коллапса), проаритмогенном действии, проявляющемся в удлинении интервала Q - T, а также в снижении концентрации ионов K⁺ и Mg²⁺ в крови [21].

 При адекватном уровне кислорода в крови бета₂адреностимуляторы безопасны даже в очень высоких дозах. Например, после назначения 3200 мкг фенотерола (соответствует 32 стандартным дозам) или 1600 мкг сальбутамола (16 доз) не было клинически значимых нарушений ритма. Удлинение интервала Q - Tc на 15 - 25% от исходного отмечалось только у 5% больных, а удлинения Q - Tc более чем на 25% от исходного не отмечалось вообще [22].

 В условиях гипоксии риск развития нежелательных эффектов при использовании бета₂адреностимуляторов короткого действия существенно увеличивается [23]. Например, после назначения 800 мкг сальбутамола общее периферическое сопротивление у больных снижалось в среднем на 18%, но если при этом пациент находился в состояние гипоксии, степень снижения периферического сопротивления достигала 30%.

 Эпидемиологические исследования показали, что использование бета₂адреностимуляторов может сопровождаться увеличением риска острого инфаркта миокарда, особенно у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и у тех пациентов, которым бета₂адреностимуляторы назначаются впервые. В подгруппе больных, получавших бетаадреноблокаторы, риск оказался меньше, что подтверждает взаимосвязь острого коронарного синдрома с нежелательным влиянием бета₂адреностимуляторов на миокард [24, 25].

 Результаты нескольких исследований указывают на повышение риска летальных нежелательных реакций у больных, принимавших бета₂адреностимуляторы длительного действия [26]. Особые опасения в этом плане вызывает салметерол. Смертность от БА при использовании этого препарата в ходе клинического исследования у 13 176 больных оказалась существенно выше, чем при использовании плацебо: 24 случая против 11 при использовании плацебо, относительный риск (ОР) 2,16 [27]. Особенно значительное повышение смертности при использовании салметерола наблюдалось среди афроамериканцев. C другой стороны, анализ примерно 6000 больных, принимавших участие в исследованиях формотерола [28], и результаты исследования RELIEF (более 9000 взрослых и детей, получавших формотерол в режиме по требованию) [29] не выявили отрицательного влияния формотерола на риск гибели от БА.

 type: dkli00040

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

ГКCРЕЦЕПТОРЫ

 Рецепторы к ГКС циркулируют в цитоплазме клеток. Взаимодействие между препаратом и его рецептором в этом случае выглядит сложнее, а реализация эффекта занимает больше времени, чем при взаимодействии с поверхностнорасположенными трансмембранными рецепторами.

 Неактивный рецептор, циркулирующий в цитоплазме, обладает низкой аффинностью к ГКС и не может взаимодействовать с молекулой ГКС непосредственно. Для того чтобы произошла активация рецептора, он должен предварительно образовать комплекс с двумя протеинами hsр90 (относятся к группе протеинов теплового шока) и одним hsp56протеином [30], которые придают рецептору высокую аффинность. После присоединения молекулы ГКС связь рецептора и протеинов теплового шока распадается.

 В цитоплазме комплексы ГКС - рецептор подвергаются димеризации и перемещаются в ядро в виде димеров (парами). Для того чтобы спаренные рецепторы могли присоединиться к ДНК и реализовать свои биологические эффекты, каждый димер объединяется с еще одним протеином теплового шока - hps70.

 В регуляции активности ГКСрецепторов принимает участие целый ряд факторов: интерферон гамма, липополисахариды, тиоредоксин, рецептор эпидермального фактора роста, транспортная РНК, протеинкиназа С и ряд других [31]. Интерлейкины (IL2 и IL4) также могут влиять на аффинность ГКСрецепторов, снижая ее (один из механизмов ГКСрезистентности у больных БА) [32]. C другой стороны, находясь в клетке, ГКС могут нарушать стабильность мРНК некоторых медиаторов воспаления (IL1, IL6) независимо от воздействия на ДНК [33].

 Активация ГКСрецепторов и последующая транскрипция генов, отвечающих за биологические (фармакологические) эффекты ГКС, требует значительного времени, между тем у ГКС имеются эффекты, которые проявляются спустя минуты или в первые часы после приема препарата, например повышение числа активных бета₂адренорецепторов (60 мин) [8] и активация эндотелиальной NOсинтетазы (30 мин) [34]. Предполагается, что подобные эффекты могут быть реализованы через трансмембранные ГКСрецепторы, подобные реагирующим на ГКС кислым гликопротеинам, обнаруженным у рептилий [35, 36].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

 Считается, что ГКС контролируют (напрямую или благодаря взаимодействию с другими факторами транскрипции) от 10 до 100 различных генов [37]. Кроме того, имеются данные о том, что ГКС, взаимодействуя с такими факторами транскрипции, как активатор протеина1 (AP1) и нуклеарный фактор kB (NFkB), способны подавлять экспрессию генов целого ряда белков, участвующих в процессах воспаления в дыхательных путях (цитокины, ферменты каскада воспаления, молекулы адгезии, рецепторы для медиаторов воспаления) [38] - табл. 3-3.

 Таблица 3-3. Влияние ГКС на процессы транскрипции [39]

 Опосредованная ГКС транскрипция целого ряда биологически активных белков вызывает изменения функционального состояния клеток респираторного тракта, обеспечивая тем самым противовоспалительное действие ГКС (табл. 3-4).

 Таблица 3-4. Изменение функционального состояния клеток респираторного тракта под влиянием ГКС

ФАРМАКОДИНАМИКА

 При назначении больным БА в виде ингаляций ГКС начинают действовать уже через несколько десятков минут. При этом эффект ингаляционных ГКС (их влияние на показатели спирометрии и уменьшение риска госпитализации в стационар) выше, чем у плацебо [46] и ГКС, назначаемых в виде инъекций [47], однако о полном эффекте регулярной терапии ингаляционными ГКС можно судить лишь спустя 3 - 4 мес лечения [48, 49].

 У препаратов, способных накапливаться в клетках в эcтерифицированном виде (будесонид, циклесонид), и мометазона была доказана хорошая эффективность при приеме один раз в день [50, 51], однако в целом более частое назначение ингаляционных ГКС (четыре раза в день) позволяет добиться лучшего ответа на лечение, чем использование такой же суточной дозы, разделенной на два приема в день [52].

 Соотношение «доза - эффект» для ГКС носит нелинейный характер. Так, на биологических моделях показано, что десятикратное увеличение дозы ГКС сопровождается увеличением максимальной выраженности эффекта только на 50% и удвоением продолжительности действия препарата [53]. У больных БА эффективность будесонида в дозе 200 - 400 мкг составляет 80%, а в дозе 400 - 600 мкг - 90% от препарата в дозе 1600 мкг [54]. Аналогичные данные были получены для флутиказона (рис. 3 -1).

 path: pictures/0301.png

 Рис. 3-1. Дозы флутиказона, соответствующие 80% и 90% от максимального эффекта препарата у больных БА [55].

 Графики доза - эффект по отношению к различным проявлениям заболевания имеют различную форму; таким образом, у больных БА дозы ГКС, обеспечивающие отсутствие симптомов, недостаточны для поддержания оптимальных показателей спирометрии или хорошей переносимости физической нагрузки (рис. 3-2). Кроме того, степень ответа на назначение ГКС может существенно варьировать (рис. 3-3), а у ряда больных ответ на действие ГКС может полностью отсутствовать (резистентность к ГКС)[56].

 path: pictures/0302.png

 Рис. 3-2. Будесонид: соотношение доза - ответ для различных проявлений БА [57, 58].

 path: pictures/0303.png

 Рис. 3-3. Степень изменения ПСВ (% от исходного) через 12 нед терапии бронходилатирующими препаратами у 895 больных БА в возрасте от 15 до 85 лет [59].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

 Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС приведены в табл. 3-5. Доля легочной депозиции ингаляционных ГКС в значительной степени зависит от средства доставки. Однако в любом случае значительная часть препарата осаждается в орофарингеальной области, проглатывается со слюной или покидает дыхательные пути на выдохе. Часть препарата, попадающая в желудочно-кишечный тракт, не вызывает опасений относительно нежелательных явлений, так как благодаря эффекту первого прохождения через печень пероральная биодоступность современных ингаляционных ГКС весьма низкая. С другой стороны, эти препараты могут поступать в кровь, минуя печень, благодаря абсорбции в дыхательных путях.

 Таблица 3-5. Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС

 Активные метаболиты имеются только у двух современных ГКС - беклометазона дипропионата (образует три активных метаболита, из которых наибольшее значение имеет беклометазон17монопропионат - БМП) [60] и циклесонида [61].

 Метаболизм циклесонида происходит непосредственно в дыхательных путях. За счет гидролиза практически не обладавший ГКСактивностью циклесонид превращается в активный метаболит дес-циклесонид, аффинность которого в 100 раз выше, чем у исходного препарата [61]. Благодаря тому что метаболизм (и, как следствие, активация) циклесонида происходит исключительно в легочной ткани, препарат не вызывает системных нежелательных эффектов [62].

 Обратимая эстерификация (образование эфиров) ряда ГКС (будесонид, циклесонид) позволяет накапливать в клетках депо препарата, благодаря чему увеличивается продолжительность их действия.

Познавательные статьи:



Коммуникативные барьеры и пути их преодоления

Рынок недвижимости. Сущность недвижимости

Решение задач с использованием генеалогического метода

История происхождения и развития детской игры