Взаимодействие клеток при иммунном ответе

↑

▷ Содержание

Стр 1 из 4Следующая ⇒

▷ Похожие статьи

ИММУНОПАТОЛОГИЯ

В организме человека постоянно происходят мутации. Их суммарное количество в расчёте на один клеточный цикл составляет примерно 1*10⁶. Часть мутаций сопровождается синтезом новых белков, обладающих антигенными свойствами. Происходящие в связи с этим структурные и функциональные изменения могут привести к существенные расстройствам жизнедеятельности клеток, тканей, органов и организма в целом. Кроме того, организм постоянно подвергается атаке вирусов, бактерий, риккетсий, грибов, паразитов, способных вызвать различные болезни. В связи с этим в ходе эволюции сформировалась высокоэффективная система клеточных и неклеточных факторов распознавания собственных и чужих структур - система иммунобиологического надзора (ИБН).

СИСТЕМА ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА

АНТИГЕНЫ

Инициальным звеном процесса формирования иммунного ответа является распознавание чужеродного агента — антигена (Аг). Происхождение этого термина связано с периодом поиска агентов, веществ или «тел», обезвреживающих факторы, вызывающие болезнь, а конкретно речь шла о токсине дифтерийной палочки. Эти вещества назвали вначале «анти токсинами», а вскоре был введён более общий термин «анти тело». Фактор же, приводящий к образованию «анти тела» обозначили как «анти ген».

Антиген — вещество экзо- или эндогенного происхождения, вызывающее развитие иммунных реакций (гуморального и клеточного иммунных ответов, реакций гиперчувствительности замедленного типа и формирование иммунологической памяти).

АНТИГЕННАЯ ДЕТЕРМИНАНТА

Образование АТ и сенсибилизацию лимфоцитов вызывает не вся молекула Аг, а только особая его часть — антигенная детерминанта, или эпитоп. У большинства белковых Аг такую детерминанту образует последовательность из 4–8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных Аг — 3–6 гексозных остатков. Число же детерминант у одного Аг может быть различным. Так, у яичного альбумина их не менее 5, у дифтерийного токсина — минимум 80, у тиреоглобулина — более 40.

ВИДЫ АНТИГЕНОВ

В соответствии со структурой и происхождением Аг подразделяют на несколько видов.

• В зависимости от структуры различают белковые и небелковые Аг.

 Белки или сложные вещества (гликопротеины, нуклеопротеины, ЛП). Их молекулы могут иметь несколько различных антигенных детерминант;
 Вещества, не содержащие белка, называют гаптенами. К ним относятся многие моно, олиго и полисахариды, липиды, гликолипиды, искусственные полимеры, неорганические вещества (соединения йода, брома, висмута), некоторые ЛС. Сами по себе гаптены неиммуногенны. Однако после их присоединения (как правило, ковалентного) к носителю — молекуле белка или белковым лигандам клеточных мембран они приобретают способность вызывать иммунный ответ. Молекула гаптена обычно содержит лишь одну антигенную детерминанту.

• В зависимости от происхождения различают экзогенные и эндогенные Аг.

 Экзогенные Аг подразделяют на инфекционные и неинфекционные.
- Инфекционные и паразитарные Аг (вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно и многоклеточных паразитов).
- Неинфекционные (чужеродные белки; белоксодержащие соединения; Аг и гаптены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда ЛС).
 Эндогенные Аг (аутоантигены) появляются при повреждении белков и содержащих белок молекул собственных клеток, неклеточных структур и жидкостей организма, при конъюгации с ними гаптенов, в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков, при сбоях иммунной системы. Другими словами, во всех случаях когда Аг распознаётся как чужеродный.

ИММУНОПАТОЛОГИЯ

ИММУНИТЕТ

В иммунологии термин «иммунитет» применяют в трёх значениях.

• Для обозначения состояния невосприимчивости организма к воздействию носителя чужеродной генетической или антигенной информации (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки чужеродного трансплантата, опухолей и др.).

• Для обозначения реакций системы ИБН против Аг.

• Для обозначения физиологической формы иммуногенной реактивности организма, наблюдающейся при контакте клеток иммунной системы с генетически или антигенно чужеродной структурой. В результате эта структура подвергается деструкции и, как правило, элиминируется из организма.

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Иммунная система — комплекс органов и тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки и обеспечивающая антигенную индивидуальность и однородность организма путём обнаружения и, как правило, деструкции и элиминации из него чужеродного Аг. Иммунная система состоит из центральных и периферических органов.

• К центральным (первичным) органам относят костный мозг и вилочковую железу. В них происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы.
• К периферическим (вторичным) органам относят селезёнку, лимфатические узлы, миндалины, лимфоидные элементы ряда слизистых оболочек. В этих органах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов. Как правило, зрелые лимфоциты впервые контактируют с Аг именно в периферических лимфоидных органах.

 Заселение периферических органов иммунной системы T и B-лимфоцитами, поступающими из центральных органов иммунной системы, происходит не хаотически. Каждая популяция лимфоцитов мигрирует из кровеносных сосудов в определённые лимфоидные органы и даже в различные их регионы. Так, B-лимфоциты преобладают в селезёнке (в её красной пульпе, а также по периферии белой) и пейеровой бляшке кишечника (в центрах фолликулов), а T-лимфоциты — в лимфатических узлах (в глубоких слоях их коркового вещества и в перифолликулярном пространстве).
 В организме здорового человека в процессе лимфопоэза образуется более 109 разновидностей однородных клонов лимфоцитов. При этом каждый клон экспрессирует только один вид специфического антигенсвязывающего рецептора. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них навсегда. Они постоянно циркулируют с кровью и лимфой как между различными лимфоидными органами, так и во всех других органах и тканях организма. Такие лимфоциты получили название рециркулирующих.
 Биологический смысл рециркуляции T и B-лимфоцитов:
- Во первых, осуществление постоянного надзора за антигенными структурами организма.
- Во вторых, реализация межклеточных взаимодействий (кооперация) лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов, что необходимо для развития и регуляции иммунных реакций.

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

Рис. 16–3. Организация и функции системы иммунокомпетентных клеток.
СКК — стволовая кроветворная клетка, МБ —миелобласт, М —миелоцит, ЛСК — лимфопоэтическая клетка, ПТ — преT-лимфоцит, Тл — T-лимфоцит, Вл — B-лимфоцит, ПК — плазматическая клетка, Мф — макрофаг, Тлб — T-лимфоцит в состоянии бласттранcформации, Тл h — T-лимфоцит хелпер, Тл s — T-лимфоцит супрессор, Тл k — T-лимфоцит киллер, АРЗТ — аллергическая реакция замедленного типа, АРНТ — аллергическая реакция немедленного типа.

Т-лимфоциты развиваются в тимусе из клеток-предшественниц. В-лимфоциты дифференцируются в печени плода и костном мозге взрослого организма. NK-клетки образуются из предшественников лимфоидных клеток в костном мозге. Лимфоциты, как и другие лейкоциты, на своей поверхности экспрессируют большое количество различных молекул, по которым при помощи моноклональных АТ идентифицируют их принадлежность к конкретной клеточной популяции. Чаще всего с этой целью выявляют дифференцировочные антигены (CD), являющиеся специфичными клеточными маркёрами.

Идентификация клеточных маркёров при помощи АТ используется в проточной цитометрии для сортировки и подсчёта количества клеток в исследуемых популяциях.

B-ЛИМФОЦИТЫ

T-ЛИМФОЦИТЫ

Субсистема T-лимфоцитов представлена различными клонами T-лимфоцитов. Их пролиферация и дифференцировка происходит под контролем вилочковой железы. В связи с этим их обозначают как T-клетки, или тимус зависимые лимфоциты. T-клетки, как и B-лимфоциты, развиваются из стволовых кроветворных клеток костного мозга. Отсюда в виде клеток–предшественниц T-лимфоциты попадают с кровью в тимус, где происходит их антигеннезависимое созревание, сопровождающееся экспрессией на цитолемме специфических (у каждого лимфоцита своего) рецепторов.
Т лимфоциты ответственны за реализацию клеточного звена иммунного ответа, а также участвуют в регуляции гуморального иммунного ответа.
Т-клетки состоят из функциональных подтипов CD4⁺ и CD8⁺.
Т хелперы (TH) — CD4⁺ ИФН). В ходе иммунного ответа взаимодействуют с молекулами MHC класса II.gТ-клетки. При активации синтезируют и секретируют цитокины (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6,
Цитотоксические T-лимфоциты (TC) — CD8⁺ Т-клетки, уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при помощи цитолитического белка — перфорина. Взаимодействуют с молекулой MHC класса I плазматической мембраны клетки–мишени.
T супрессоры (TS) — представители CD8⁺ Т-клеток — регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность TH клеток; предотвращают развитие аутоагрессивных иммунных реакций; защищают организм от нежелательных последствий иммунной реакции, от чрезмерного воспаления и аутоагрессии.

NK-КЛЕТКИ

T ХЕЛПЕРЫ

T хелпер распознаёт комплекс «Аг–молекула MHC класса II» на поверхности антигенпредставляющей клетки (рис. 16 5). Для активации Т хелпера специфическое узнавание Т хелпером фрагмента Аг на поверхности антигенпредставляющей клетки оказывается недостаточным. Активацию Т хелперов обеспечивает взаимодействие молекулы В7 (расположена на поверхности антигенпредставляющей клетки) с молекулой CD28 на поверхности Т хелпера. Узнавание Т хелпером нужных молекул на поверхности антигенпредставляющей клетки стимулирует секрецию ИЛ1 (рис. 16 5). Активированный ИЛ1 T хелпер синтезирует ИЛ2 и рецепторы ИЛ2, через которые агонист стимулирует пролиферацию Т хелперов и цитотоксических T лимфоцитов. В случае Т хелпера речь идёт об аутокринной стимуляции, когда клетка реагирует на тот агент, который сама же синтезирует и секретирует. Таким образом, после взаимодействия с антигенпредставляющей клеткой T хелпер приобретает способность отвечать на действие ИЛ2 всплеском пролиферации. Биологический смысл этого процесса состоит в накоплении такого количества Т хелперов, которое обеспечит образование в лимфоидных органах необходимого количества плазматических клеток, способных вырабатывать АТ против данного Аг.

Рис. 16 5. Взаимодействие клеток при иммунном ответе.
Рецептор Т хелпера распознаёт антигенную детерминанту (эпитоп) вместе с молекулой MHC класса II, выставленные на поверхности антигенпредставляющей клетки. В молекулярном взаимодействии участвует дифференцировочный Аг Т хелпера CD4. В результате подобного взаимодействия антигенпредставляющая клетка секретирует ИЛ1, стимулирующий в Т хелпере синтез и секрецию ИЛ2, а также синтез и встраивание в плазматическую мембрану того же Т хелпера рецепторов ИЛ2. ИЛ2 стимулирует пролиферацию Т хелперов и активирует цитотоксические T лимфоциты. Отбор В лимфоцитов производится при взаимодействии Аг с Fab фрагментами IgM на поверхности этих клеток. Эпитоп этого Аг в комплексе с молекулой MHC класса II узнаёт рецептор Т хелпера, после чего из T лимфоцита секретируются цитокины, стимулирующие пролиферацию В лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие АТ против данного Аг. Рецептор цитотоксических T лимфоцитов связывается с антигенной детерминантой в комплексе с молекулой MHC класса I на поверхности вирус-инфицированной или опухолевой клетки. В молекулярном взаимодействии участвует дифференцировочный Аг цитотоксического T лимфоцита CD8. После связывания молекул взаимодействующих клеток цитотоксический T лимфоцит убивает клетку–мишень.

B ЛИМФОЦИТЫ

ИФН. Под их действием B клетка активируется и пролиферирует, образуя клон. Активированный B лимфоцит дифференцируется в плазматическую клетку: увеличивается количество рибосом, гранулярная эндоплазматическая сеть и комплекс Гольджи становятся более выраженными.gАктивация B лимфоцита (рис. 16 5) предполагает прямое взаимодействие Аг с Ig на поверхности B клетки. В этом случае сам B лимфоцит процессирует Аг и представляет его фрагмент в комплексе с молекулой MHC II на своей поверхности. Этот комплекс распознаёт T хелпер, отобранный при помощи того же Аг. В активации В клетки участвуют две пары молекул: с одной стороны, специфическое взаимодействие Аг с рецептором (IgM) на поверхности В лимфоцита, а с другой стороны, молекула CD40 на поверхности В клетки взаимодействует с молекулой CD40L на поверхности Т хелпера, активирующего В клетку. Узнавание рецептором T хелпера комплекса «Аг–молекула MHC класса II» на поверхности B лимфоцита приводит к секреции из Т хелпера ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5 и

ПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ

КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

В клеточном иммунном ответе эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, активность которых регулируют Т-хелперы и Т-супрессоры.

РЕАКЦИИ КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАННОГО ЦИТОЛИЗА

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ T ЛИМФОЦИТЫ

Предъявленный на поверхности клетки–мишени Аг в комплексе с молекулой MHC класса I связывается с рецептором цитотоксического T лимфоцита (TC, рис. 16 5). В этом процессе участвует молекула CD8 клеточной мембраны TC. Секретируемый T хелперами ИЛ2 стимулирует пролиферацию цитотоксических T лимфоцитов.

УНИЧТОЖЕНИЕ КЛЕТКИ–МИШЕНИ

МЕХАНИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Кожа и слизистые оболочки эффективно защищают организм человека от патогенов. Необходимое условие проникновения многих возбудителей — микротравмы кожи и слизистых оболочек, либо укусы кровососущих насекомых.

Кожные покровы снабжены «неприступным» многослойным эпителием. Эта «линия обороны» подкреплена секретами кожных желёз и постоянным слущиванием отмерших слоёв эпидермиса. Нарушение целостности эпидермиса (например, при травмах или ожогах) — серьёзная предпосылка для микробных инвазий, особенно при контактах с инфицированными субстратами (почва, растительные остатки и т.д.). Следует помнить, что помимо барьерной роли кожа снабжена мощной системой иммунной защиты (лимфоциты, клетки системы мононуклеарных фагоцитов).

Слизистые оболочки могут иметь специальные анатомические структуры (например, реснички в мерцательном эпителии трахеи). Погружённые в слизь реснички формируют волны однонаправленных колебаний и перемещают слизь с заключённые в ней частицами вверх (к выходу их дыхательных путей) по поверхности эпителия (процесс мукоцилиарного транспорта).

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Механические барьерные свойства кожи дополняются секретами кожных желёз; последние проявляют прямую бактерицидную активность, либо снижают рН кожи до неблагоприятных значений за счёт секреции кислот (уксусной, молочной и др.).

СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ
Слизистые оболочки имеют множество защитных факторов — от кислых значений рН желудка до секреции ферментов и АТ.

Слизь. Слизистые оболочки покрыты слоем слизи — организованной гелеобразной гликопротеиновой структуры, задерживающей и фиксирующей различные объекты, в том числе микроорганизмы. Слизь гидрофильна; через неё могут диффундировать многие образующиеся в организме вещества, в том числе бактерицидные (например, лизоцим и пероксидазы).

Лизоцим. В отделяемом слизистых оболочек содержится лизоцим — фермент, лизирующий клеточные стенки преимущественно грамположительных бактерий. Лизоцим присутствует и в других жидкостях организма (например, в слюне, слёзной жидкости).

Сурфактант. В нижних участках воздухоносных путей и дыхательном отделе лёгкого слизи нет, но поверхность эпителия покрыта слоем сурфактанта — поверхностно-активного вещества, способного фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии.

Иммуноглобулины. На поверхность эпителия ЖКТ и респираторного тракта постоянно выделяются молекулы секреторного IgА.

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА.

Если возбудитель преодолевает поверхностные физические и химические барьеры, его встречают факторы второй, иммунобиологической линии неспецифических защитных механизмов. Такие защитные механизмы принято делить на гуморальные и клеточные.
Комплекс конституциональных механизмов защиты тканей —эволюционно древняя форма организованной защиты — предшественник индуцированных (иммунных) реакций. Подтверждением этому является то, что значительная часть конституциональных компонентов защиты индуцибельна и находится в тканях в неактивной форме. Их активацию вызывают различные биологически активные вещества, большинство из которых являются медиаторами воспаления.
Ключевую роль в неспецифической защите внутренней среды организма играют комплемент и фагоцитирующие клетки. Их активность во многом дополняют различные БАВ (табл. 16–2).

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков - компонентов комплемента (табл. 16–3). Компоненты системы комплемента участвуют в реакциях свёртывания крови, способствуют межклеточным взаимодействиям, необходимым для процессинга Аг, вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы.
Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу, например гонококков) и индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (например, ИЛ1; табл. 16–4). Кроме того, система комплемента стимулирует воспалительные реакции (некоторые компоненты — хемоаттрактанты для фагоцитов), участвует в развитии иммунных (через активацию макрофагов) и анафилактических реакций. Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.

ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры организма).
Фагоциты представлены клетками миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофагально-моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги). Основные свойства фагоцитирующих клеток представлены в табл. 16–5.

Фагоциты непосредственно участвуют в осуществлении важных процессов:

• Инициации иммунных реакций. Поглощая чужеродные агенты, макрофаги «перерабатывают» их (процессинг) и «представляют» (презентация) иммунокомпетентным клеткам. При этом макрофаги выделяют цитокины, активирующие лимфоциты.
• Выполнении антителозависимого цитолиза. Это происходит благодаря экспрессии на поверхности фагоцита рецептора Fc-фрагмента IgG (CD16).

· ДРУГИЕ ФАКТОРЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

· ИНТЕРФЕРОНЫ

Система интерферона (ИФН) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Интерфероны выполняют антивирусную, противоопухолевую, иммуномодулирующую и радиопротективную функции. Различают три класса ИФН: a-ИФН (его синтезируют лейкоциты периферической крови; ранее он был известен как лейкоцитарный ИФН); b-ИФН (синтезируется фибробластами; ранее обозначался как фибробластный ИФН); g-ИФН (продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и, возможно, макрофагов; ранее назывался как иммунный ИФН).

По способу образования различают ИФН типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

Механизм антивирусного действия. ИФН блокирут процессы проникновения и/или репродукции вирусов. Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов, то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью.

ИФН I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения интерферонов или индукции их синтеза. При этом интерфероны не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие некоторых гликопептидных гормонов. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и олигоаденилат синтетазы.

ИФН II (b-ИФН) также способны проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами. Во-первых, активация интерфероном NO-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов. Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность. Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК. В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФН-резистентных клеток «антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ АТ

Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке крови неиммунизированных людей и животных. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на Аг нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрёстно реагировать с широким спектром Аг. Вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ

Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные Аг играют естественные киллеры (NK-клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты, элиминирующие ауто-, алло- и ксеногенные опухолевые клетки; клетки, инфицированные вирусами и бактериями, а также простейшими. NK-клетки не имеют основных маркёров лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ) Аг.

· ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ И РЕАКЦИИ

<

1234Следующая ⇒

Поделиться:

Познавательные статьи:



Коммуникативные барьеры и пути их преодоления

Рынок недвижимости. Сущность недвижимости

Решение задач с использованием генеалогического метода

История происхождения и развития детской игры