Баланс холестерина в организме

↑

▷ Содержание

Стр 1 из 3Следующая ⇒

▷ Похожие статьи

Целевые задачи

1. Знать:

1. основные факторы риска атеросклероза;

2. классификацию и клинико-лабораторные критерии ДЛП;

3. показатели нормальной липидограммы и критерии оценки нарушений
обмена липидов;

4. регуляцию обмена холестерина (ХС) в клетке и организме;

5. механизм рецепторного захвата ЛПНП;

6. механизмы нарушений рецепторного захвата ЛПНП;

7. принципы диетической и лекарственной коррекции ДЛП.

II. Уметь:

1. охарактеризовать тип ДЛП;

2. дать оценку степени тяжести гиперхолестеринемии;

3. дать рекомендации по коррекции питания и других управляемых фак­торов риска атеросклероза.

III. Ознакомиться:

1. с основными причинами модификации липопротеинов (ЛП) плазмы
крови;

2. с механизмами и последствиями скэвенджер-захвата модифицирован­ных ЛП клетками сосудистой стенки:

3. с нелекарственными методами коррекции ДЛП.

3. Контрольные вопросы по смежным дисциплинам

1. Классификация, структура и функции липопротеинов плазмы крови.

2. Классификация, структура и функции апопротеинов.

3. Синтез, превращения, катаболизм основных классов липопротеинов плазмы
крови.

4. Баланс холестерина (ХС) в организме.

5. Основные типы дислипопротеинемий.

4. Учебно-целевые вопросы по теме занятия

1. Механизмы, обеспечивающие баланс ХС в клетке и в организме.

2. Механизмы рецептор опосредованного захвата ЛПНП клеткой.

3. Структура и функции апо-В,Е-рецептора. Основные причины и последствия
нарушений лиганд-рецепторного {ЛПНП + апо-В,Е-рецептор) взаимодейст­вия.

4. Взаимодействие ЛПВП с клеткой: механизмы обратного транспорта ХС.

5. Патологические и модифицированные ЛП: особенности структуры, основ­ные причины появления в организме, роль в атерогенезе. ЛП(а), его харак­теристика.

6. Взаимодействие модифицированных ЛП со скэвенджер-рецепторами кле­ток, роль в атерогенезе.

7. Факторы риска атеросклероза.

8. Дислипопротеинемии (ДЛП): определение понятия, этиология, классифика­ция, лабораторные критерии, основные клинические проявления.

9. Оценка состояния липидного обмена. Принципы коррекции ДЛП.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза остаются одной из самых актуальных нерешенных задач медицины во всех развитых странах мира. О социально-экономических масштабах проблемы дают представление некоторые цифры. За 85 лет XX века от осложнений, вызванных атеросклеро­зом, только в США и России (СССР) погибли 320 млн. человек, т.е. значитель­но больше, чем во всех войнах этого века. Каждый второй гражданин развитых стран в возрасте после 40 лет погибает от последствий атеросклероза. Массо­вые эпидемиологические исследования показали, что практически все люди бо­леют атеросклерозом, однако скорость развития и его клинические корреляты значительно варьируют.

В настоящее время, благодаря междисциплинарному подходу, убедительно показано, что атеросклероз развивается вследствие множества генетически де­терминированных разнообразных молекулярно-клеточных дефектов, а также приобретенных нарушений метаболизма липидов. Разработка молекулярно-клеточных основ липопротеиновой теории атеросклероза позволила создать но­вые высокоэффективные гиполипидемические препараты, способные нормали­зовать холестериновый обмен у больных сразличными, в том числе - наслед­ственными формами дислипопротеинемий (ДЛГТ).

Первоначальный смысл понятия "атеросклероз", предложенного Маршаном в 1904 г., сводился лишь к двум типам изменений: скоплению жировых веществ в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий (от греч. аthere - каша) и собственно склерозу - соединительнотканному уплотнению стенки артерий (от греч. scleros - твердый).

Согласно определению ВОЗ, «атеросклероз - это вариабельная комбина­ция изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопле­ние липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)». Это опре­деление отражает только достаточно поздние, видимые признаки заболевания и не дает представления о наиболее ранних процессах в крови и тканях, приво­дящих к изменению морфологии сосудистой стенки.

В данном пособии будут рассмотрены современные представления о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза атеросклероза.

Рис. 1, Распределение ХС в организме человека.

Баланс ХС в клетке

Из приведенных выше данных видно, что большую часть ХС организма (около 100 г) составляет ХС клеточных мембран. Мембранный ХС, наряду с фосфолипидами и белками, обеспечивает регуляцию микровязкости липидного бислоя мембраны, что определяет такие ее функции, как избирательная прони­цаемость, активность ферментов и рецепторов, характер межклеточных взаи­модействий, некоторые механические свойства (эластичность и деформируе­мость) и т.д. В связи с тем, что микровязкость липидного бислоя клеточных мембран теплокровных животных представляет собой достаточно жестко регу­лируемый параметр, содержание ХС в мембране должно быть также стабильно, оно может варьировать в лишь незначительных пределах Избыток ХС в мем­бране приводит к нарушению важнейших функций мембраны, и, в конечном итоге, к гибели клетки Таким образом, в клетке существуют механизмы, обес­печивающие поддержание определенного стабильного содержания ХС в мем­бране и в клетке.

Баланс ХС в клетке (за исключением эритроцитов, гепатоцитов, клеток коры надпочечников и половых желез) складывается в результате следующих основных процессов

Поступление ХС:

1. Синтез ХС;

2. Поступление ХС в клетку в составе липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП ).

Расход ХС

1. Образование новых клеточных мембран (процессы пролиферации, регенера­ции, репарации);

2. Удаления неиспользованного ХС с помощью ЛПВП.

Примечание. В норме процессы синтеза и поступления ХС уравновешены с процесса­ми его утилизации и удаления. Если процессы 1-2 > 3+4, то происходит внутриклеточное накопление ХС в виде его эфиров (ЭХС), что позволяет избежать повышения содержания ХС в мембране. При необходимости (например, при активации клеточного деления) внутрикле­точные запасы ЭХС могут быть гидролизованы. а свободный ХС может использоваться клеткой. Однако этот своеобразный механизм, защищающий мембрану от избытка ХС, обла­дает очень ограниченной емкостью. Чрезмерное накопление ЭХС в клетке приводит к нару­шению ее структуры и функций (например, макрофаг, содержащий в цитоплазме большое количество ЭХС, морфологически идентифицируется как «пенистая клетка»); в конечном итоге такая клетка погибает.

Таким образом, депонирование ЭХС представляет собой лишь кратковременный спо­соб утилизации избытка поступающего в клетку ХС.

С другой стороны, сумма процессов 1+2-const, т.е. является некоей постоянной вели­чиной, Если возрастает поступление ХС извне (2), то внутриклеточный синтез ХС (1) тормо­зится, и наоборот. Механизмы такого рода отрицательной обратной связи будут рассмотрены ниже.

Рассмотрим более подробно процессы синтеза ХС, а также его поступле­ния и удаления с участием ЛП плазмы крови.

Синтез ХС

Синтез ХС - многостадийный процесс, в котором участвуют не менее 25 ферментов. Однако с практической точки зрения, синтез ХС можно разделить на 3 основные стадии: 1 - синтез мевалоновой кислоты, 2 - образование сквалена из мевалоновой кислоты и 3 - циклизация скаалена и образование ХС.

Реакция, регулирующая скорость биосинтеза ХС в целом, - восстановле­ние гидроксиметилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту, катали­зируемое ГМГ-КоА-редуктазой. Этот фермент подвержен ряду регуляторных влияний. В частности, установлено, что скорость синтеза редуктазы имеет чет­кий циркадианный ритм: максимум ее приходится на полночь, минимум - на утренние часы. Активность этого фермента возрастает при введении инсулина, гипофизэктомии, действии ионизирующей радиации, что приводит к усилению синтеза ХС и повышению уровня ХС в крови. Напротив, подавление синтеза ХС при голодании, введении глюкагона, глюкокортикоидов и больших доз ни­котиновой кислоты обусловлено угнетением редуктазы. Наиболее интересен факт, что сам ХС регулирует собственный синтез по принципу обратной связи путем снижения активности ГМГ- Ко А- редуктазы (см. схему 1.)

Схема I

АЦЕТИЛ-КоА … ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗА … МЕВАЛОНОВАЯ КИСЛОТА

…

СКВАЛЕН

…

ХОЛЕСТЕРИН

Предполагается, что сам ХС или продукты его окисления, действуя на уровне ДНК, могут угнетать синтез редуктазы или индуцировать синтез фер­ментов, разрушающих ее. И в первом, и во втором случае скорость образования мевалоновой кислоты, осуществляемая ГМГ-КоА-редуктазой, значительно снижается, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ХС.

Примечание. Впоследние годы в ряде стран успешно завершился поиск фармакологи­ческих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктэзы, способных ингибировать процесс синтеза ХС из клетки. Такими соединениями оказались так называемые «статины» (ловастатин, симвастатин, правастатин) - антибиотики, синтезируемые рядом грибов, которые структурно сходны с лактоном мевалоновой кислоты. Статины эффективно снижают синтез ХС в клетках, что приводит к понижению его уровня в крови, а также к ускорению катаболизма ЛПНП. Селек­тивные ингибиторы синтеза ХС обладают следующими особенностями действия: 1) в усло­виях блокады синтеза собственного ХС клетки переходят на режим перераспределения и утилизации ХС ЛП плазмы крови; 2) поскольку синтез ХС и его внутриклеточная концен­трация - главные регуляторы (ингибиторы) синтеза ЛПНП-рецепторов, то снижение синтеза и содержания ХС в клетке под действием статинов приводит к резкой стимуляции синтеза и увеличения активности ЛПНП-рецепторов, что ускоряет рецептор-опосредованный захват и катаболизм ЛПНП. "Эффект стимуляции синтеза рецепторов может достигать 200%, т.е. даже одна нормальная аллель гена ЛПНП-рецептора в клетках гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией может производить нормальное количество ЛПНП-рецепторов. Это дало повод назвать ловастатин и его аналоги «волшебным» лекарством для лечения гетерозигот с се­мейной гиперхолестерннемией.

И 300 молекул триглицеридов (ТГ) (на рисунке не показаны).

Структура ЛПНП-рецептора

К настоящему времени структура ЛПНП-рецептора (апо- В, Е-рецептора) достаточно хорошо изучена. Лиганды данного типа рецепторов - апопротеины В и Е ЛПНП. (см. рис. 2). Рецептор представляет собой одноцепочечный гликопротеид с ММ 164 кДа; изоэлектрическая точка изолированного рецептора рав­на 4,6, что свидетельствует о большой концентрации отрицательных зарядов в его молекуле. Белковая часть рецептора синтезируется первоначально в эндоплазматической сети как предшественник, который затем превращается в зре­лую форму в аппарате Гольджи, присоединяя сиаловую кислоту и галактозу. В целом рецептор состоит из 839 аминокислот (ак), не считая сигнального гидрофобного участка из 21 ак на аминотерминальном конце, который отщепляется от основной цепи при встраивании рецептора в мембрану и не присутствует в его зрелой форме.

В рецепторе различают 5 структурных доменов (рис. 3), имеющих различ­ный аминокислотный состав и выполняющих различные функции.

Рис. 3. Структура апо-В, Е-рецептора (По М. Вгown и J. Goldstein, 1984).

Наружный участок или первый домен (292 ак со стороны аминотерминапьного конца) выполняет функцию святи с лиганлом. Особенность этого домена в его насыщенности цистеином. В пределах этого участка различают 7 гомологичных повторов, каждый из которых содержит по 6 цистеиновых остатков, соединенных между собой дисульфиднымн связями.

На С-конце каждого повтора содержится высококонсервативная аминокислотная последователь­ность, обогащенная отрицательно заряженными аминокислотами. Наибольшей консервативностью отличается триплет Ser-Аsр-Glu, Эта последовательность, по мнению ряда авторов, имеет ведущее значение для связывания лиганда (апо-В, Е), несущего на поверхности положительный заряд за счет большого числа аргининовых и лизиновых остатков.

Второй домен (400 ак) содержит три цистеинбогатых повтора. По струк­туре он близок эпидермальному фактору роста (ЭФР). Этот домен необходим для придания правильной пространственной ориентации лнганд-связывающему участку рецептора.

Третий ломеи (58 ак). На этом участке происходит гликозилирование рецептора после его транспорта к наружной мембране.

Четвертый домен (22 ак) осуществляет фиксацию рецептора к мембра­не.

Последний, пятый домен (50 ак) приходится на С-концевую часть и лока­лизован на цитоплазматнческой поверхности мембраны. Этот домен обеспечи­вает направленый внутриклеточный транспорт рецептора, связавшего ЛП-частицу. Он содержит высококонсерватнвную последовательность Аsn-Рго-Туr, которая служит сигналом для кластеризации молекул рецептора в области окаймленных ямок и их последующего эндоцитоза.

Функции ЛПНП-рецептора:

• узнавание и высокоаффинное связывание ЛПНП;

• упаковка лиганд-рецепторных комплексов в везикулы;

• направленный транспорт везикул к лизосомам (т.е. функция вектора);

• обратный транспорт и встраивание в мембрану.

Взаимодействие ЛПНП с апо-В, Е-рецептором

Рецепторный захват и последующий лизосомальный гидролиз ЛПНП при­водит к распаду всех его составляющих. ЭХС ЛПНП (холестерил-линолеат) под действием лизосомальных гидролаз расщепляется до свободного ХС и жирных кислот. В отличие от других компонентов ЛНПН (белка, ФЛ или ТГ), выполняющих пластическую и энергетическую функции, свободный ХС ока­зывает на клетку многостороннее регуляторное влияние (см. рис. 4), в частно­сти:

1. угнетается активность ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. тормозится синтез
собственного ХС):

2. повышается активность ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы
(АХАТ) - фермента, осуществляющего внутриклеточную эстерифнкацию ХС с
образованием холестерил-олеата (для депонирования ХС в клетке);

14

3. подавляется синтез новых молекул ЛПНП-рецептора, и, таким обра­том, снижается рецепторный захват других частиц ЛНПН и дальнейшее посту­пление ХС в клетку.

Предполагается, что свободный ХС или его оксипроизводные действуют непосредственно на участки ДНК, ответственные за синтез соответствующих ферментов.

Таким образом, все эти процессы, развивающиеся в результате рецепторного захвата ЛПНП, осуществляют весьма тонкую и точную регуляцию посто­янства содержания ХС в клетке. Благодаря механизму отрицательной обрат­ной связи они обеспечивают поддержание баланса между внутриклеточным синтезом ХС и поступлением ХС извне. Так, избыточное поступление ХС в со­ставе ЛПНП тормозит синтез собственного стерина, а в случае уменьшения доставки ХС внутриклеточный синтез ХС значительно активизируется.

Захват ЛПНП при участии ЛПНП-рецептора типичен для клеток паренхи­матозного и соединительнотканного типа. По подсчетам М. Вгown и J. Goldstein путем рецептор-опосредуемого захвата у здорового человека эа сутки из плаз­мы крови удаляется около 1 г ХС ЛПНП.

Необходимо подчеркнуть, что рецептор-опосредуемый эндоцитоз ЛПНП обеспечивает не только внутриклеточный баланс ХС, но и поддержание нор­мального уровня ХС и ЛПНП в крови, препятствуя тем самым развитию атеро­склероза.

Рис. 4. Схема охвата и деградации ЛПНП в фибробластах с участием ЛПНП-реценторов(По М. Вгown и J. Goldstein. 1984).

Целевые задачи

1. Знать:

1. основные факторы риска атеросклероза;

2. классификацию и клинико-лабораторные критерии ДЛП;

3. показатели нормальной липидограммы и критерии оценки нарушений
обмена липидов;

4. регуляцию обмена холестерина (ХС) в клетке и организме;

5. механизм рецепторного захвата ЛПНП;

6. механизмы нарушений рецепторного захвата ЛПНП;

7. принципы диетической и лекарственной коррекции ДЛП.

II. Уметь:

1. охарактеризовать тип ДЛП;

2. дать оценку степени тяжести гиперхолестеринемии;

3. дать рекомендации по коррекции питания и других управляемых фак­торов риска атеросклероза.

III. Ознакомиться:

1. с основными причинами модификации липопротеинов (ЛП) плазмы
крови;

2. с механизмами и последствиями скэвенджер-захвата модифицирован­ных ЛП клетками сосудистой стенки:

3. с нелекарственными методами коррекции ДЛП.

3. Контрольные вопросы по смежным дисциплинам

1. Классификация, структура и функции липопротеинов плазмы крови.

2. Классификация, структура и функции апопротеинов.

3. Синтез, превращения, катаболизм основных классов липопротеинов плазмы
крови.

4. Баланс холестерина (ХС) в организме.

5. Основные типы дислипопротеинемий.

4. Учебно-целевые вопросы по теме занятия

1. Механизмы, обеспечивающие баланс ХС в клетке и в организме.

2. Механизмы рецептор опосредованного захвата ЛПНП клеткой.

3. Структура и функции апо-В,Е-рецептора. Основные причины и последствия
нарушений лиганд-рецепторного {ЛПНП + апо-В,Е-рецептор) взаимодейст­вия.

4. Взаимодействие ЛПВП с клеткой: механизмы обратного транспорта ХС.

5. Патологические и модифицированные ЛП: особенности структуры, основ­ные причины появления в организме, роль в атерогенезе. ЛП(а), его харак­теристика.

6. Взаимодействие модифицированных ЛП со скэвенджер-рецепторами кле­ток, роль в атерогенезе.

7. Факторы риска атеросклероза.

8. Дислипопротеинемии (ДЛП): определение понятия, этиология, классифика­ция, лабораторные критерии, основные клинические проявления.

9. Оценка состояния липидного обмена. Принципы коррекции ДЛП.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза остаются одной из самых актуальных нерешенных задач медицины во всех развитых странах мира. О социально-экономических масштабах проблемы дают представление некоторые цифры. За 85 лет XX века от осложнений, вызванных атеросклеро­зом, только в США и России (СССР) погибли 320 млн. человек, т.е. значитель­но больше, чем во всех войнах этого века. Каждый второй гражданин развитых стран в возрасте после 40 лет погибает от последствий атеросклероза. Массо­вые эпидемиологические исследования показали, что практически все люди бо­леют атеросклерозом, однако скорость развития и его клинические корреляты значительно варьируют.

В настоящее время, благодаря междисциплинарному подходу, убедительно показано, что атеросклероз развивается вследствие множества генетически де­терминированных разнообразных молекулярно-клеточных дефектов, а также приобретенных нарушений метаболизма липидов. Разработка молекулярно-клеточных основ липопротеиновой теории атеросклероза позволила создать но­вые высокоэффективные гиполипидемические препараты, способные нормали­зовать холестериновый обмен у больных сразличными, в том числе - наслед­ственными формами дислипопротеинемий (ДЛГТ).

Первоначальный смысл понятия "атеросклероз", предложенного Маршаном в 1904 г., сводился лишь к двум типам изменений: скоплению жировых веществ в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий (от греч. аthere - каша) и собственно склерозу - соединительнотканному уплотнению стенки артерий (от греч. scleros - твердый).

Согласно определению ВОЗ, «атеросклероз - это вариабельная комбина­ция изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопле­ние липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)». Это опре­деление отражает только достаточно поздние, видимые признаки заболевания и не дает представления о наиболее ранних процессах в крови и тканях, приво­дящих к изменению морфологии сосудистой стенки.

В данном пособии будут рассмотрены современные представления о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза атеросклероза.

Баланс холестерина в организме

Холестерин (ХС) в организме млекопитающих выполняет ряд важных функций, вчастности, ХС является:

1. структурным компонентом клеточных мембран;

2. предшественником стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот.

В среднем у взрослого человека массой 70 кг общее содержание холесте­рина (ХС) составляет 140-150 г; из них 90% (около 130 г} приходится на ХС тканей, причем 80% этого количества составляет свободный ХС клеточных мембран и 10% - депонированный внутриклеточно эстерифицированный ХС (ЭХС). 10% всего ХС содержится в различных биологических жидкостях: 8% -в составе липопротеинов (ЛП) плазмы крови и 2% - в других жидких средах (см. рис. I).

Условно в организме человека можно выделить три пула ХС:

Пул А - быстро обменивающийся (около 30 г ХС). К этому пулу относят ХС печени, других паренхиматозных органов, кишечной стенки и плазмы кро­ви. Скорость обмена ХС - около 1 г в сутки; таким образом, обновление этого пула происходит в среднем за 30 дней.

Пул Б - медленно обменивающийся (около 50 г ХС). Это - ХС эпители­альной, мышечной и железистой ткани. Скорость обновления - несколько ме­сяцев.

Пул В - очень медленно обменивающийся (около 60 г ХС). Это - ХС центральной и периферической нервной системы и соединительной ткани. Ско­рость обновления ХС в этих тканях исчисляется годами.

I

80%

2% 8% 10%

80% - ХС клеточных мембран 10% - Внутриклеточный ЭХС

8% - ХС ЛП плазмы крови 2% - ХС др. биол. жидкостей

Рис. 1, Распределение ХС в организме человека.

Познавательные статьи:



Где возникла философия и почему?

Относительная высота сжатой зоны бетона

Сущность проекции Гаусса-Крюгера и использование ее в геодезии

Тарифы на перевозку пассажиров