Идентификация неизвестных параметров модели

↑

▷ Содержание

⇐ ПредыдущаяСтр 6 из 8Следующая ⇒

Процедура «подгонки» модельной кривой концентрации вещества в плазме к экспериментальным точкам (см. Приложение А) позволяет нам определить четыре неизвестных модели (таблица 2): общая скорость распада вещества в организме K_E, скорость распада в полости кишечника K_D, эффективный коэффициент диффузии в полости D и скорость поверхностного всасывания в стенке кишечника K_A (ниже будет показано, что эффективная проницаемость эпителия P некоторым образом связана с K_A, поэтому P не является еще одним неизвестным параметром). Значения этих параметров, полученные в процессе идентификации, содержит таблица 3.

Таблица 3. Параметры модели для различных веществ.

Хотя количество неизвестных в нашей модельной системе четыре, процедура их идентификации выполнялась с таким расчетом, чтобы учесть уже существующие значения и оценки параметров K_E и K_A, которые получаются из экспериментальных данных. Не будем останавливаться на оценке K_E (это можно найти в любой работе, использующей однокомпартментную фармакокинетическую модель для интерпретации результатов эксперимента, например, в [17]), а сразу перейдем к параметру K_A.

Параметр K_A имеет смысл скорости всасывания с удельной площади стенки кишечника. Удобно выражать свойства всасывания в тонком кишечнике через коэффициент проницаемости. Существует несколько моделей in vitro для изучения проницаемости эпителиального слоя (например, однослойные структуры Caco-2, альвеолярные эпителиальные клетки), которые имеют разную степень соответствия реальной проницаемости, но широко используются при изучении всасывания лекарств. Как же соотносятся K_A и эффективная проницаемость эпителия? Трубчатое представление тонкого кишечника перестает соответствовать действительности, поскольку гладкая труба не отражает анатомических свойств кишечника, которые очень сильно влияют на всасывание. Стенка кишечника покрыта мельчайшими пальцеобразными выростами – ворсинками – которые простираются в полость; поверхность ворсинок состоит из всасывающих эпителиальных клеток. Наличие ворсинок значительно увеличивает площадь, доступную для всасывания – она становится в 10-50 раз больше [13]. Следовательно, так как удельная площадь всасывания увеличивается по сравнению с удельной площадью гладкой трубы, соотношение между коэффициентом поверхностного всасывания и эффективной мембранной проницаемостью может быть следующим:

, (35)

где F – множитель увеличения площади (F = 30 для человека и F = 10 для кролика). Заметим, что P уже содержит информацию о микроворсинках каждой всасывающей эпителиальной клетки, которые увеличивают площадь всасывания клетки в 10-20 раз [13].

Таким образом, наша процедура подгонки была подчинена предварительному условию как можно лучшего соответствия двух неизвестных (K_E и K_A) их экспериментальным значениям, либо их оценкам на основе результатов экспериментов (таблица 4).

Таблица 4. Сравнение двух неизвестных модели с их экспериментальными значениями/оценками

Что касается эффективного коэффициента диффузии D, именно тот факт, что его значение мало по сравнению с K_A (для GHRP-1 и ранитидина), препятствует получению больших пиков в профиле концентрации для этих веществ. Другими словами, если мы возьмем D на один порядок больше его вычисленного значения (такие значения приведены в [5]), мы получим примерно на порядок большее значение максимума концентрации в плазме, что не соответствует диапазону экспериментальных значений.

На основе значений неизвестных параметров, полученных процедурой идентификации, можно сделать некоторые выводы относительно барьеров к всасыванию для тех или иных веществ. Оказывается, что процессы всасывания GHRP-1 и ранитидина ограничены диффузией (Da_m >> 1), хотя в [5] делается вывод, что всасывание GHRP-1 ограничено (слабо, но ограничено) мембранной проницаемостью. Прогестерон оказался более подвижным, и для этого вещества диффузия и всасывание оказались процессами примерно одного порядка.

Познавательные статьи:



Техника нижней прямой подачи мяча

Комплекс физических упражнений для развития мышц плечевого пояса

Стандарт Порядок надевания противочумного костюма

Общеразвивающие упражнения без предметов